本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及米拉貝隆中間體(對硝基苯乙胺鹽酸鹽)的制備方法。

背景技術(shù)：

1、米拉貝隆，是由日本安斯泰來(astellas)制藥公司開發(fā)的一款針對成年人膀胱過度活動癥(oab)患者尿急、尿頻和/或急迫性尿失禁的治療藥物。該藥在2012年6月獲得美國fda批準。米拉貝隆為高選擇性β3受體激動劑，主要作用于人體的膀胱組織，促進膀胱的平滑肌舒張，儲尿量增加，可以有效緩解與膀胱肌肉過度活動相關(guān)的癥狀。米拉貝隆的結(jié)構(gòu)式如下：

2、

3、對硝基苯乙胺鹽酸鹽為米拉貝隆的關(guān)鍵中間體，目前文獻報道的制備方法主要有以下幾種：

4、方法一：cn101791312a的制備方法為：以苯乙胺為原料，經(jīng)上保護基、硝化、脫保護基及成鹽三步反應合成4-硝基苯乙胺鹽酸鹽，其合成路線如下：

5、

6、上述制備方法使用的原料苯乙胺為興奮劑管制藥品且毒性較大，且合成路線較長，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

7、方法二：cn104151170a的制備方法為：以苯乙胺鹽酸鹽為原料，通過硝化反應合成4-硝基苯乙胺鹽酸鹽，其合成路線如下：

8、

9、上述制備方法的原料苯乙胺鹽酸鹽為興奮劑管制藥品；該反應還存在著反應條件苛刻和難控制的缺點(0℃下，將苯乙胺鹽酸鹽緩慢加入到濃硝酸和濃硫酸的混酸中進行反應)；并且該硝化反應易產(chǎn)生硝基取代化合物，使得反應雜質(zhì)較多，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

10、方法三：wo2018189199的制備方法為：以4-硝基苯乙腈為原料，通過還原反應合成4-硝基苯乙胺鹽酸鹽，其合成路線如下：

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12、上述制備方法使用硼烷作為還原劑，生產(chǎn)成本較高且總體收率不高。

13、方法四：cn104557566a的制備方法為：以苯乙胺為原料通過硝化反應合成4-硝基苯乙胺氫溴酸鹽。該方法將苯乙胺和醋酸酐混合液反滴到硝酸硫酸混合液體系內(nèi)，緩和了常規(guī)硝化反應帶來的劇烈升溫反應。其合成路線如下：

14、

15、上述制備方法使用的醋酸酐過量，導致生產(chǎn)成本增加；醋酸酐和苯乙胺的體系直接滴到混酸體系內(nèi)，易產(chǎn)生鄰位和間位硝基化合物，使得產(chǎn)品收率下降。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明提供了一種米拉貝隆中間體(對硝基苯乙胺鹽酸鹽)的制備方法，該方法以β-溴苯乙烷為起始原料，經(jīng)硝化、氨解兩步反應合成了米拉貝隆中間體。該方法工藝路線簡便高效，反應條件溫和易控，轉(zhuǎn)化率高，原料易得且價格低廉，且未使用管制藥品苯乙胺作為原料，適合進行工業(yè)化生產(chǎn)。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種米拉貝隆中間體(對硝基苯乙胺鹽酸鹽)的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

3、1)硝化反應

4、以β-溴苯乙烷為起始原料，經(jīng)硝化反應獲得對硝基苯乙基溴(化合物1)；

5、2)氨解反應

6、采用氨水或者烏洛托品進行對硝基苯乙基溴的氨化，然后加入鹽酸成鹽獲得對硝基苯乙胺鹽酸鹽。

7、合成路線如下所示。

8、

9、具體包括以下步驟：

10、1)硝化反應

11、室溫下，向乙酸中投入β-溴苯乙烷，控溫30℃以下滴加濃硫酸，再控溫0～10℃下滴加硝酸和濃硫酸的混酸溶液，滴畢保溫反應2～6h；反應完畢后經(jīng)后處理得到固體對硝基苯乙基溴；

12、2)氨解反應

13、方法一(采用氨水進行氨化)：將對硝基苯乙基溴加入到溶劑甲醇中，再加入氨水，室溫下攪拌過夜；反應完畢后，濃縮掉甲醇，向剩余濃縮液中加入二氯甲烷和氫氧化鈉水溶液(優(yōu)選濃度為10-15％)，靜置分液，有機相干燥后加入鹽酸成鹽，再經(jīng)后處理得到對硝基苯乙胺鹽酸鹽。

14、方法二(采用烏洛托品進行氨化)：將對硝基苯乙基溴加入到溶劑正丁醇中，再加入烏洛托品，25～35℃保溫反應1～3h；反應完畢后，蒸干溶劑，向剩余固體中加入氯仿攪拌，過濾未溶固體；向固體中加入乙醇和鹽酸成鹽；再經(jīng)后處理得到對硝基苯乙胺鹽酸鹽。

15、進一步的，所述步驟1)的乙酸、濃硫酸和硝酸(濃度60～70％)的質(zhì)量比為4.4～4.8:5.5～6.5:0.5～1.0，優(yōu)選為4.6:5.9:0.72，混酸溶液中使用的硫酸占硫酸總量的20～30％。

16、進一步的，所述步驟1)的后處理為：將反應液倒入冰水中，固體析出，水洗滌固體至中性，干燥，得到對硝基苯乙基溴。

17、進一步的，所述步驟2)對硝基苯乙基溴與烏洛托品的摩爾比為1：1.1～1.3，優(yōu)選1：1.2。

18、進一步的，所述步驟2)的后處理為：過濾、洗滌、干燥，得到對硝基苯乙胺鹽酸鹽。

19、本發(fā)明的技術(shù)效果是：本發(fā)明方法的工藝路線簡便高效，反應條件溫和易控，轉(zhuǎn)化率高，原料易得且價格低廉，且未使用管制藥品苯乙胺作為原料，適合進行工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種米拉貝隆中間體的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

2.如權(quán)利要求1所述的一種米拉貝隆中間體的制備方法，其特征是，所述步驟1)的硝化反應具體為：室溫下，向乙酸中投入β-溴苯乙烷，控溫30℃以下滴加濃硫酸，再控溫0～10℃下滴加硝酸和濃硫酸的混酸溶液，滴畢保溫反應2～6h；反應完畢后經(jīng)后處理得到固體對硝基苯乙基溴。

3.如權(quán)利要求2所述的一種米拉貝隆中間體的制備方法，其特征是，所述步驟1)的乙酸、濃硫酸和濃度60～70％硝酸的質(zhì)量比4.4～4.8:5.5～6.5:0.5～1.0。

4.如權(quán)利要求2所述的一種米拉貝隆中間體的制備方法，其特征是，所述步驟1)混酸溶液中使用的硫酸占硫酸總使用量的20～30％。

5.如權(quán)利要求2所述的一種米拉貝隆中間體的制備方法，其特征是，所述步驟1)的后處理為：將反應液倒入冰水中，固體析出，水洗滌固體至中性，干燥，得到對硝基苯乙基溴。

6.如權(quán)利要求1所述的一種米拉貝隆中間體的制備方法，其特征是，所述步驟2)的氨解反應采用氨水進行氨化，具體為：將對硝基苯乙基溴加入到溶劑甲醇中，再加入氨水，室溫下攪拌反應；反應完畢后，濃縮掉甲醇，向剩余濃縮液中加入二氯甲烷和氫氧化鈉水溶液，靜置分液，有機相干燥后加入鹽酸成鹽，再經(jīng)后處理得到對硝基苯乙胺鹽酸鹽。

7.如權(quán)利要求1所述的一種米拉貝隆中間體的制備方法，其特征是，所述步驟2)的氨解反應采用烏洛托品進行氨化，具體為：將對硝基苯乙基溴加入到溶劑正丁醇中，再加入烏洛托品，25～35℃保溫反應1～3h；反應完畢后，蒸干溶劑，向剩余固體中加入氯仿攪拌，過濾未溶固體；向固體中加入乙醇和鹽酸成鹽；再經(jīng)后處理得到對硝基苯乙胺鹽酸鹽。

8.如權(quán)利要求6或7所述的一種米拉貝隆中間體的制備方法，其特征是，所述步驟2)的后處理為：過濾、洗滌、干燥，得到對硝基苯乙胺鹽酸鹽。

9.如權(quán)利要求7所述的一種米拉貝隆中間體的制備方法，其特征是，所述步驟2)對硝基苯乙基溴與烏洛托品的摩爾比為1：1.1～1.3。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種米拉貝隆中間體的制備方法。該方法首先以β?溴苯乙烷為起始原料，經(jīng)硝化反應獲得對硝基苯乙基溴；然后采用氨水或者烏洛托品進行對硝基苯乙基溴的氨化，最后加入鹽酸成鹽獲得對硝基苯乙胺鹽酸鹽。本發(fā)明的工藝路線簡便高效，反應條件溫和易控，轉(zhuǎn)化率高，原料易得且價格低廉，且未使用管制藥品苯乙胺作為原料，適合進行工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：張曉君,郭建軍,丁國偉,劉曉峰,寧尚恩,張春雨
受保護的技術(shù)使用者：山東四環(huán)藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21