本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成。具體地，本發(fā)明涉及一種制備具有≥99.9％的純度的托比司他的方法。

背景技術(shù)：

1、托匹司他，化學(xué)名為5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，是由日本富士藥品株式會(huì)社研究開(kāi)發(fā)的一種選擇性、可逆性抑制黃嘌呤氧化還原酶、降低血清尿酸值的非嘌呤型選擇性黃嘌呤氧化還原酶抑制劑。

2、托比司他的一條主要合成路線(xiàn)包括以2-氰基異煙酸甲酯為起始原料，經(jīng)肼解、加成、環(huán)合反應(yīng)后獲得托比司他成品?，F(xiàn)有技術(shù)中制備托比司他的這個(gè)過(guò)程的反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，基團(tuán)較活潑，產(chǎn)生的雜質(zhì)可高達(dá)十幾種，若不進(jìn)行純化，得到的托比司他粗品純度低，雜質(zhì)高，達(dá)不到產(chǎn)品質(zhì)量要求。因此需要對(duì)獲得的托比司他成品進(jìn)行進(jìn)一步的重結(jié)晶或成鹽轉(zhuǎn)換等除雜工藝，才能滿(mǎn)足質(zhì)量要求，這導(dǎo)致托比司他收率大大降低。

3、現(xiàn)有技術(shù)中需要一種生產(chǎn)托比司他的方法，該方法簡(jiǎn)單易操作，能耗低，收率高，能夠直接獲得雜質(zhì)含量小，純度高的托比司他成品，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的

2、鑒于上述背景技術(shù)部分中所描述的現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種制備具有≥99.9％的純度的式(ii)的托比司他的方法。

3、技術(shù)方案

4、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：

5、方案1：一種制備具有≥99.9％的純度的式(ii)的托比司他的方法，該方法包括使純度為約≥99.9％的式(i)的n-(亞胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基異煙酰肼進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)以獲得所述托比司他，

6、

7、方案2：根據(jù)上述方案1所述的方法，其中所述純度為約≥99.9％的式(i)的n-(亞胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基異煙酰肼是利用極性非質(zhì)子溶劑對(duì)純度為約<99.9％的n-(亞胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基異煙酰肼進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶獲得的，其中所述極性非質(zhì)子溶劑優(yōu)選包含n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和二甲亞砜中的一種或多種。

8、方案3：根據(jù)上述方案2所述的方法，其中所述重結(jié)晶包括使1重量份的所述純度為約<99.9％的n-(亞胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基異煙酰肼在約60至約80℃的溫度下溶解在約10至約15重量份的所述極性非質(zhì)子溶劑中；并將獲得的溶液冷卻至約20至約25℃以析出固體，將所析出的固體過(guò)濾、洗滌和干燥后獲得所述純度為約≥99.9％的式(i)的n-(亞胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基異煙酰肼。

9、方案4：根據(jù)上述方案1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述環(huán)合反應(yīng)在醇溶劑中進(jìn)行，且

10、所述醇溶劑包含濃度在約30至約70體積％范圍內(nèi)的醇水溶液，所述醇優(yōu)選包含甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇和仲丁醇中的一種或多種；和/或

11、所述純度為約≥99.9％的式(i)的n-(亞胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基異煙酰肼在所述醇溶劑中的濃度在約0.1至約0.2g/ml范圍內(nèi)。

12、方案5：根據(jù)上述方案1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中

13、所述環(huán)合反應(yīng)在約70至約90℃的溫度下進(jìn)行；和/或

14、所述環(huán)合反應(yīng)進(jìn)行約2至約3小時(shí)。

15、方案6：根據(jù)上述方案1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式(i)的n-(亞胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基異煙酰肼是通過(guò)包括以下步驟的過(guò)程獲得的：

16、步驟1：使式(iii)的2-氰基異煙酸甲酯與水合肼進(jìn)行肼解反應(yīng)以

17、獲得式(iv)的2-氰基異煙酰肼：

18、

19、其中優(yōu)選地，

20、所述肼解反應(yīng)是在約15至約25℃的溫度下進(jìn)行的；和/或

21、所述肼解反應(yīng)中使用的所述式(iii)的2-氰基異煙酸甲酯與所述水合肼的摩爾比例在約1:(1.2-2.0)范圍內(nèi)；和/或

22、所述肼解反應(yīng)是在醇溶劑中進(jìn)行的，且所使用的所述式(iii)的2-氰基異煙酸甲酯與所述醇溶劑的質(zhì)量比例在約1:(6-10)范圍內(nèi)，其中所述醇溶劑優(yōu)選包含甲醇溶劑；和/或

23、所述肼解反應(yīng)進(jìn)行約20至約30分鐘；

24、步驟2：使得自步驟1的式(iv)的2-氰基異煙酰肼與4-氰基吡啶進(jìn)行加成反應(yīng)以獲得所述式(i)的n-(亞胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基異

25、煙酰肼：

26、

27、其中優(yōu)選地，

28、所述加成反應(yīng)是在約20至約30℃的溫度下進(jìn)行的；和/或

29、所述加成反應(yīng)中使用的所述式(iv)的2-氰基異煙酰肼與所述4-氰基吡啶的摩爾比例在約1:(1.0-2.0)范圍內(nèi)；和/或

30、所述加成反應(yīng)是在醇溶劑中，在堿金屬醇鹽的存在下進(jìn)行的，且所述式(iv)的2-氰基異煙酰肼與所述醇溶劑的質(zhì)量比例在約1:(5-10)范圍內(nèi)，和所述式(iv)的2-氰基異煙酰肼與所述堿金屬醇鹽的摩爾比例在約1:(0.1-1.0)范圍內(nèi)，其中所述醇溶劑優(yōu)選包含甲醇溶劑，和所述堿金屬醇鹽優(yōu)選包含甲醇鈉；和/或

31、所述加成反應(yīng)進(jìn)行約1至約3小時(shí)。

32、方案7：由根據(jù)上述方案1至6中任一項(xiàng)所述的方法制備的托比司他。

33、方案8：根據(jù)上述方案7所述的托比司他，其在被制備后僅經(jīng)過(guò)過(guò)濾、洗滌和干燥處理后即具有約≥99.9％的純度，且包含檢出量以下的雜質(zhì)i和/或雜質(zhì)iii，以及總量為約≤0.04％的總的以下的雜質(zhì)i、雜質(zhì)ii和雜質(zhì)iii：

34、

35、

36、技術(shù)效果

37、本發(fā)明的發(fā)明人在研究了托比司他制備過(guò)程中的幾種主要雜質(zhì)的來(lái)源后，創(chuàng)造性地提出了它們的去除方法。

38、在本發(fā)明的制備方法中，通過(guò)控制中間體原料n-(亞胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基異煙酰肼的純度達(dá)到99.9％以上，例如使所獲得的中間體粗品在諸如dmf的極性非質(zhì)子溶劑中重結(jié)晶，將所述中間體中的各種雜質(zhì)含量都降到極低，從而使中間體純度極大提高，達(dá)到99.9％以上，從而不僅有利于下一步的環(huán)合反應(yīng)的進(jìn)行，而且高純度的中間體進(jìn)行下一步環(huán)合反應(yīng)得到的托比司他在僅經(jīng)過(guò)濾、洗滌和干燥的簡(jiǎn)單處理后即可具有極高的純度，可達(dá)到99.9％以上，并且主要的難去除雜質(zhì)i、雜質(zhì)ii和雜質(zhì)iii的總含量小于約0.04％，特別地，雜質(zhì)i和雜質(zhì)iii的含量均在檢出限以下。

39、本發(fā)明的方法使得最終獲得的托比司他產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步經(jīng)歷重結(jié)晶或成鹽轉(zhuǎn)換等復(fù)雜的除雜工藝，即可滿(mǎn)足質(zhì)量要求，且收率大大提高。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單易操作，能耗低，工藝成本低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種制備具有≥99.9％的純度的式(ii)的托比司他的方法，其特征在于，該方法包括使純度≥99.9％的式(i)的n-(亞胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基異煙酰肼進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)以獲得所述托比司他，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述純度≥99.9％的式(i)的n-(亞胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基異煙酰肼是利用極性非質(zhì)子溶劑對(duì)純度<99.9％的n-(亞胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基異煙酰肼進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶獲得的。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述極性非質(zhì)子溶劑包含n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和二甲亞砜中的一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述重結(jié)晶包括使1重量份的所述純度<99.9％的n-(亞胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基異煙酰肼在60至80℃的溫度下溶解在10至15重量份的所述極性非質(zhì)子溶劑中；并將獲得的溶液冷卻至20至25℃以析出固體，將所析出的固體過(guò)濾、洗滌和干燥后獲得所述純度≥99.9％的式(i)的n-(亞胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基異煙酰肼。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，

6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：

9.由根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法制備的托比司他。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的托比司他，其在被制備后僅經(jīng)過(guò)過(guò)濾、洗滌和干燥處理后即具有≥99.9％的純度，且包含檢出量以下的雜質(zhì)i和/或雜質(zhì)iii，以及總量為≤0.04％的總的以下的雜質(zhì)i、雜質(zhì)ii和雜質(zhì)iii：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種制備具有約≥99.9％的純度的托比司他的方法。本發(fā)明的制備方法包括將中間體N?(亞胺基(4?吡啶基)甲基)?2?氰基異煙酰肼提純后再進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。本發(fā)明的方法通過(guò)控制所述中間體的雜質(zhì)含量，使其純度達(dá)到約≥99.9％，不僅有利于下一步的環(huán)合反應(yīng)的進(jìn)行，而且使得由環(huán)合反應(yīng)獲得的托比司他在僅經(jīng)簡(jiǎn)單的過(guò)濾、洗滌和干燥后即可具有高達(dá)99.9％以上的極高純度。本發(fā)明的方法無(wú)需使最終的產(chǎn)品進(jìn)一步經(jīng)歷重結(jié)晶或成鹽轉(zhuǎn)換等復(fù)雜的除雜工藝，即可滿(mǎn)足質(zhì)量要求，且收率大大提高。本發(fā)明的方法簡(jiǎn)單易操作，能耗低，工藝成本低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：肖輝,馬寧寧,楊藏軍,韓嘯,董永廣,劉曉蓮,段廣播,薛雷,常紅還
受保護(hù)的技術(shù)使用者：河北冀衡藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21