本發(fā)明屬于4-氯香豆素衍生物合成，尤其涉及一種由4-氯香豆素制備3,4-二氯香豆素的合成方法。

背景技術(shù)：

1、香豆素類化合物具有環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，是具有一些生理活性的藥物結(jié)構(gòu)單元，同時它的衍生物具有較好的藍色到近紅外區(qū)域的熒光性質(zhì)，可用于熒光標記產(chǎn)物。從他們的結(jié)構(gòu)出發(fā)，進行各種功能化是獲得更多功能分子的有效方法。其中，把香豆素選擇性氯化后再進行轉(zhuǎn)換，是一種功能化所需的預(yù)活化手段，對于豐富該結(jié)構(gòu)類型化合物的應(yīng)用具有重要意義。目前，一般采用的方法都是基于各種鹵源如n-氯代丁二酰亞胺(ncs)等在金屬鹽如cucl2等的活化來生成正氯試劑來進行反應(yīng)，如中國專利“一種3-氯香豆素類衍生物的制備方法”(專利號201511018479.2公開日20160504)，該法收率較高(88.1％)，但存在反應(yīng)效率不高(反應(yīng)時間24h)，底物適應(yīng)性不夠的問題，而且需要使用大過量氯化試劑和促進劑。此外，申請人在先文章“可見光催化香豆素的選擇性氯化反應(yīng)”(廣西大學學報(自然科學版),2023,48(02):407-13)公開了在可見光催化下，使用cucl2.2h2o作為輔助催化劑，空氣中的氧氣作為氧化劑，時間較長(2.5小時)，產(chǎn)率中等(51.9％)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供了一種反應(yīng)效率和產(chǎn)率高且無重金屬污染的由4-氯香豆素制備3,4-二氯香豆素的合成方法。

2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、由4-氯香豆素制備3,4-二氯香豆素的合成方法，以4-氯香豆素衍生物為原料，以鹽酸(hcl)作為氯源，在可見光催化劑與外加氧化劑的存在下，在有機溶劑中由可見光輻照下發(fā)生選擇性氯化反應(yīng)，獲得3,4-二氯香豆素衍生物。

4、上述合成方法，符合以下反應(yīng)式：

5、

6、其中，4-氯香豆素衍生物符合化學式i，3,4-二氯香豆素衍生物符合化學式ii；

7、化學式i或化學式ii中取代基r為氫(h)、苯基(ph)、給電子基團或吸電子基團，取代基r在苯環(huán)的5、6、7或8位；給電子基團為甲基(-ch3)、甲氧基(-och3)、二甲氨基(-n(ch3)2))，吸電子基團為氯(cl)、氟(f)、三氟甲基(cf3)。

8、可見光催化劑為9-噻噸酮、曙紅y、4czipn、孟加拉玫瑰紅、羅丹明6g，其結(jié)構(gòu)式如下：

9、

10、可見光催化劑的物質(zhì)的量約為4-氯香豆素衍生物物質(zhì)的量的1％-10％。

11、外加氧化劑為過硫酸銨、過硫酸鈉、過硫酸氫鉀、氯酸鉀、次氯酸鈉。

12、外加氧化劑的物質(zhì)的量約為4-氯香豆素衍生物的物質(zhì)的量的1-5倍。

13、有機溶劑為極性溶劑，極性溶劑為乙腈、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1,4-二氧六環(huán)。

14、可見光來自400-600nm的led燈或者白光節(jié)能燈，其功率為1-30w。

15、反應(yīng)在30℃～70℃下進行。

16、鹽酸的物質(zhì)的量約為4-氯香豆素衍生物的物質(zhì)的量的3-10倍。

17、針對目前香豆素選擇性氯化存在的問題，發(fā)明人建立了一種由4-氯香豆素制備3,4-二氯香豆素的合成方法，以4-氯香豆素衍生物為原料，以鹽酸(hcl)作為氯源，在可見光催化劑與外加氧化劑的存在下，在有機溶劑中由可見光輻照下發(fā)生選擇性氯化反應(yīng)，獲得3,4-二氯香豆素衍生物。本發(fā)明基于提升反應(yīng)效率和去除重金屬污染的考慮，合成方法不添加銅鹽。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)后處理程序，并進行柱層析分離可以得到3,4-二氯香豆素衍生物產(chǎn)物。應(yīng)用本發(fā)明在可見光驅(qū)動下使用簡單易得的4-氯香豆素在溫和條件下即可制備3,4-二氯香豆素類衍生物，產(chǎn)物的收率最高可達到98％，且反應(yīng)最快可以在10分鐘內(nèi)完成，還具有安全環(huán)保的特性以及高度的區(qū)域選擇性和底物適應(yīng)性?？傊?，本發(fā)明克服了lewis酸活化方法的反應(yīng)效率不夠，大過量試劑使用的缺陷和對底物取代基的依賴，也解決了現(xiàn)有技術(shù)中可見光催化下對4-氯香豆素進一步氯化時不夠安全、效率低等不足。

技術(shù)特征：

1.一種由4-氯香豆素制備3,4-二氯香豆素的合成方法，其特征在于：以4-氯香豆素衍生物為原料，以鹽酸作為氯源，在可見光催化劑與外加氧化劑的存在下，在有機溶劑中由可見光輻照下發(fā)生選擇性氯化反應(yīng)，獲得3,4-二氯香豆素衍生物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于符合以下反應(yīng)式：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述可見光催化劑為9-噻噸酮、曙紅y、4czipn、孟加拉玫瑰紅、羅丹明6g。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述可見光催化劑的物質(zhì)的量為4-氯香豆素衍生物物質(zhì)的量的1％-10％。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述外加氧化劑為過硫酸銨、過硫酸鈉、過硫酸氫鉀、氯酸鉀、次氯酸鈉。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述外加氧化劑的物質(zhì)的量為4-氯香豆素衍生物的物質(zhì)的量的1-5倍。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述有機溶劑為極性溶劑，極性溶劑為乙腈、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1,4-二氧六環(huán)。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述可見光來自400-600nm的led燈或者白光節(jié)能燈，其功率為1-30w。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述反應(yīng)在30℃～70℃下進行。

10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述鹽酸的物質(zhì)的量為4-氯香豆素衍生物的物質(zhì)的量的3-10倍。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了由4?氯香豆素制備3,4?二氯香豆素的合成方法，以4?氯香豆素衍生物為原料，以鹽酸作為氯源，在可見光催化劑與外加氧化劑的存在下，在有機溶劑中由可見光輻照下發(fā)生選擇性氯化反應(yīng)，獲得3,4?二氯香豆素衍生物。應(yīng)用本發(fā)明在可見光驅(qū)動下使用簡單易得的4?氯香豆素在溫和條件下即可制備3,4?二氯香豆素類衍生物，產(chǎn)物的收率最高可達到98％，且反應(yīng)最快可以在10分鐘內(nèi)完成，還具有安全環(huán)保的特性以及高度的區(qū)域選擇性和底物適應(yīng)性?？傊景l(fā)明克服了Lewis酸活化方法的反應(yīng)效率不夠，大過量試劑使用的缺陷和對底物取代基的依賴，也解決了現(xiàn)有技術(shù)中可見光催化下對4?氯香豆素進一步氯化時不夠安全、效率低等不足。

技術(shù)研發(fā)人員：張敏,武瑞涵,刁群利,施慶祥,郭軒昂,李云霄,黃杰,羅彬彬,王哲
受保護的技術(shù)使用者：廣西大學
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21