本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體的是一種合成對(duì)甲苯磺酸奧馬環(huán)素的方法。

背景技術(shù)：

1、

2、奧馬環(huán)素特異性地結(jié)合細(xì)菌核糖體30s亞基的a位點(diǎn)，抑制氨?；?trna與該位點(diǎn)正常結(jié)合，致肽鏈延伸終止，阻斷蛋白質(zhì)的合成從而產(chǎn)生抑菌作用。奧馬環(huán)素作用于金葡菌、肺炎鏈球菌、腸球菌、大腸埃希菌的抗生素后效應(yīng)（pae），優(yōu)于利奈唑胺，與替加環(huán)素類似。

3、注射用甲苯磺酸奧馬環(huán)素，商品名為紐再樂，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

4、

5、國內(nèi)外有文獻(xiàn)和專利報(bào)道苯磺酸奧馬環(huán)素有多種的制備方法，較為典型的方法如下：

6、現(xiàn)有技術(shù)1專利us7553828報(bào)道的合成路線如下：

7、

8、現(xiàn)有技術(shù)2專利wo2023047323報(bào)道的合成路線如下：

9、

10、現(xiàn)有技術(shù)3專利us2008005452報(bào)道的合成路線如下：

11、

12、現(xiàn)有技術(shù)1、2、3是以米諾環(huán)素為起始物料，n-羥甲基鄰苯二甲酸亞胺為試劑，經(jīng)過脫保護(hù)，胺化還原，成鹽。第一步反應(yīng)用了不同的酸，酸的不同會(huì)導(dǎo)致2取代和3取代氨甲基的四環(huán)素，脫保護(hù)得到中間體2，中間體2經(jīng)過在氫氣條件下胺化還原得到奧馬環(huán)素游離堿，需要經(jīng)過液相色譜純化，收集液經(jīng)過濃縮處理，ph調(diào)節(jié)，萃取后得到純度較高的中間體3，最后成對(duì)甲苯磺酸鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物。中間3都需要過制備液相進(jìn)行純化，放大繁瑣，工業(yè)化成本較大。

13、現(xiàn)有技術(shù)4?cn101784517(?wo2009009042)

14、。

15、現(xiàn)有技術(shù)4使用米諾環(huán)素作為起始物料和n-碘琥珀酰亞胺制備奧馬環(huán)素，在使用乙酸鈀與一氧化碳甲?；蟮玫?-碘米諾環(huán)素，得到9-甲?；字Z環(huán)素。第三步使用新戊胺對(duì)甲?；M(jìn)行還原胺化。

16、該路線用醋酸鈀，通入一氧化碳偶合，三乙基甲硅烷還原，在9位引入甲?；?，該方法放大反應(yīng)成本高，操作繁瑣，條件苛刻。該專利報(bào)道收率較技術(shù)1、2、3有一定提高，但是得到相同質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)物，沒有成本優(yōu)勢(shì)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于對(duì)奧馬環(huán)素現(xiàn)有制備技術(shù)的不足，提供一種工藝簡(jiǎn)單、收率高、獲得產(chǎn)品純度高，不需要過柱純化，適用工業(yè)化大生產(chǎn)的方法。

2、為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明以市售的鹽酸米諾環(huán)素為起始原料，制備奧馬環(huán)素，其路線如下：

4、

5、1）步驟1?碘代的反應(yīng)式如下：

6、。

7、其中，步驟1所用的酸為三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸中的一種或多種；

8、其中，所述的酸的用量為鹽酸米諾環(huán)素質(zhì)量的5-10倍；

9、其中，步驟1將鹽酸米諾環(huán)素溶于酸中，置于室溫?cái)嚢枞芮?，加入n-碘代琥珀酰亞胺，在室溫條件下反應(yīng)2～5h，鹽酸米諾環(huán)素與n-碘代琥珀酰亞胺的摩爾比為1:1.0～2.0（優(yōu)選1:1.1～1.3）。

10、步驟2?的反應(yīng)式如下：

11、。

12、其中，步驟2所述的甲醛為三聚甲醛；

13、其中，步驟2所述的溶劑i為四氫呋喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亞砜中的一種或多種；

14、其中，所述的金屬鹽為二氯化鉻、二氯化鋅、二氯化鈦中的一種或多種；

15、其中，步驟2將9-碘代米諾環(huán)素溶于溶劑i中，室溫?cái)嚢?，加入催化劑金屬鹽，加入多聚甲醛，反應(yīng)5～7h；

16、其中，催化劑加入量為9-碘代米諾環(huán)素質(zhì)量的10%～30%（優(yōu)選10%～20%），甲醛用量與9-碘代米諾環(huán)素摩爾比為1:2.0～4.0（優(yōu)選1:2.0～3.0）。

17、步驟3的反應(yīng)式如下：

18、。

19、其中，步驟3所述的堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、dbu中的一種或多種；

20、其中，步驟3所述的溶劑ii為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺中的一種或多種；

21、其中，步驟3將9-羥甲基米諾環(huán)素溶于溶劑ii中，10～15℃條件下攪拌，加入堿，反應(yīng)3～5h；

22、其中，堿加入量與9-羥甲基米諾環(huán)素摩爾比為1:1.0～2.0（優(yōu)選1:1.0～1.5）。

23、其中，對(duì)甲苯磺酰氯的加入量與9-羥甲基米諾環(huán)素摩爾比為1:1.0～2.0（優(yōu)選1:1.0～1.3）。

24、步驟4的反應(yīng)式如下：

25、。

26、其中，步驟4所述的堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、dbu中的一種或多種；

27、其中，步驟4所述的溶劑iii為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺中的一種或多種；

28、其中，步驟4將9-對(duì)甲苯磺酸甲基酯米諾環(huán)素溶于溶劑iii中，30～35℃條件下攪拌，加入堿，加入特戊胺，反應(yīng)5～8h；

29、其中，堿加入量與9-對(duì)甲苯磺酸甲基酯米諾環(huán)素摩爾比為1:3.0～5.0（優(yōu)選1:3.0～4.0）；

30、其中，特戊胺加入量與9-對(duì)甲苯磺酸甲基酯米諾環(huán)素摩爾比為1:1.5～3.0（優(yōu)選1:1.5～2.5）。

31、步驟5的反應(yīng)式如下：

32、。

33、其中，步驟5所述的溶劑iv為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇中的一種或多種；

34、其中，步驟5將奧馬環(huán)素游離堿溶于溶劑iv中，滴加對(duì)甲苯磺酸（溶于丙酮），在10～15℃條件下攪拌，反應(yīng)1～2h；

35、其中，對(duì)甲苯磺酸加入量與奧馬環(huán)素游離堿摩爾比為1:0.9～1.5（優(yōu)選1:0.9～1.2。

36、本發(fā)明步驟較短，操作方便，利于大生產(chǎn)。

37、本發(fā)明制備過程中條件溫和，避免使高壓釜加氫等反應(yīng)，工藝雜質(zhì)產(chǎn)生較少，以及加氫還原等有關(guān)雜質(zhì)，不需要過柱純化，制備得到的對(duì)甲苯磺酸奧馬環(huán)素粗品純度＞98%。

38、本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供了一種對(duì)甲苯磺酸奧馬環(huán)素的制備方法，與現(xiàn)有工藝技術(shù)相比，具有綠色環(huán)保，原料易得，操作簡(jiǎn)單，收率較高，產(chǎn)生雜質(zhì)少，產(chǎn)品純度高等特點(diǎn)，精制后制備得到的對(duì)甲苯磺酸奧馬環(huán)素純度＞99.3%。

技術(shù)特征：

1.一種對(duì)甲苯磺酸奧馬環(huán)素的制備方法，包括以下步驟：

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，步驟1反應(yīng)式如下：

3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，步驟2反應(yīng)式如下：

4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，步驟3反應(yīng)式如下：

5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，步驟4反應(yīng)式如下：

6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，步驟5反應(yīng)式如下：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體為公開了一種對(duì)甲苯磺酸奧馬環(huán)素的制備方法。本發(fā)明以鹽酸米諾環(huán)素為起始物料與碘代試劑進(jìn)行碘代反應(yīng)得到9?碘代米諾環(huán)素，在催化劑條件下與甲醛進(jìn)行反應(yīng)得到9?羥基米諾環(huán)素，然后用對(duì)甲苯磺酰氯進(jìn)行縮合反應(yīng)得到9?對(duì)甲苯磺酸甲基酯米諾環(huán)素，再用特戊胺進(jìn)行胺解反應(yīng)得到奧馬環(huán)素游離堿，最后與對(duì)甲苯磺酸成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)甲苯磺酸奧馬環(huán)素。本發(fā)明與現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的方法比較，反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)較少，質(zhì)量控制較好，原料簡(jiǎn)單易得，大生產(chǎn)成本低，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：翁明君,楊靜,周蓮
受保護(hù)的技術(shù)使用者：重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/9/29