本發(fā)明屬于藥物化學(xué)，具體涉及一種6-氯-2-己酮的制備方法。

背景技術(shù)：

1、己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，通過抑制磷酸二酯酶，升高細胞內(nèi)三磷酸腺苷的含量，改善紅細胞的變形能力，并通過降低纖維蛋白原的含量，抑制紅細胞以及血小板的聚集。己酮可可堿針劑具有心血管功能改善、腦血管功能改善、外周血管擴張、代謝增強、中樞神經(jīng)興奮等功效和作用；而6-氯-2-己酮是血管擴張藥己酮可可堿的中間體，是己酮可可堿合成中的重要物料。

2、中國專利cn1082021a公開一種氯代己酮的制備方法，以吡喃酯為原料，加入鹽酸、氯化銨進行回流反應(yīng)，制得氯代己酮，其中，在溫度105-142℃下反應(yīng)，氯代己酮的收率最高為60%，含量為89.99%。該專利需要在高溫下反應(yīng)，鹽酸在高溫下?lián)]發(fā)損失，導(dǎo)致鹽酸濃度低，反應(yīng)不完全，且反應(yīng)溫度高，副反應(yīng)多，所以產(chǎn)物收率低、純度低、工業(yè)化價值低。

3、因此，提供一種高收率、高純度的6-氯-2-己酮的制備方法至關(guān)重要。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種6-氯-2-己酮的制備方法，制備的6-氯-2-己酮收率高、純度高，工藝穩(wěn)定，操作簡單，可操作性強，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2、本發(fā)明所述的6-氯-2-己酮的制備方法，包括如下步驟：

3、（1）催化劑和鹽酸中加入吡喃酯進行預(yù)脫羧反應(yīng)；

4、（2）之后升溫進行脫羧反應(yīng)；

5、（3）再加入鹽酸和溶劑，密閉升溫進行氯化反應(yīng)，得到反應(yīng)液；

6、（4）步驟（3）得到的反應(yīng)液分層、水洗、提取、減壓蒸餾，得到6-氯-2-己酮。

7、步驟（1）中催化劑為氯化鋅、氧化鋅、氫氧化鋅、碳酸鋅、金屬鋅或堿式碳酸鋅中的一種或多種。

8、步驟（1）中鹽酸的濃度為10-28wt.%。

9、步驟（1）中加入溫度為0-25℃，加入時間為5-30min。

10、步驟（1）中吡喃酯的結(jié)構(gòu)式如下：

11、。

12、步驟（1）中吡喃酯、催化劑與鹽酸的質(zhì)量比為34:0.3-3:10-30。

13、步驟（1）中預(yù)脫羧反應(yīng)溫度為0-25℃，預(yù)脫羧反應(yīng)時間為1-4h。

14、步驟（1）中優(yōu)選加入溫度和預(yù)脫羧反應(yīng)溫度相同。

15、步驟（2）中脫羧反應(yīng)溫度為25-50℃，脫羧反應(yīng)時間為1-4h。

16、步驟（3）中鹽酸的濃度為30-45wt.%。

17、步驟（3）中溶劑為苯、甲苯、乙苯、二甲苯、石油醚、正己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷或庚烷中的一種或多種。

18、步驟（3）中鹽酸、溶劑與步驟（1）的吡喃酯的配比為25-75:50-150:34，其中，鹽酸以g計，溶劑以ml計，吡喃酯以g計。

19、步驟（3）中氯化反應(yīng)溫度為60-100℃，氯化反應(yīng)時間為1-12h，氯化反應(yīng)壓力為0-0.5mpa。

20、本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下：

21、。

22、本發(fā)明中脫羧反應(yīng)的溫度低、鹽酸含量低，反應(yīng)液色淺，副反應(yīng)少，且反應(yīng)生成的二氧化碳充分釋放，使后續(xù)氯化反應(yīng)在壓力較低的密閉條件下反應(yīng)。

23、本發(fā)明的氯化反應(yīng)采用密閉反應(yīng)，鹽酸濃度高，反應(yīng)完全，6-氯-2-己酮的收率大幅提高。

24、本發(fā)明的有益效果如下：

25、（1）本發(fā)明將反應(yīng)分為脫羧、氯化兩個階段，方便控制反應(yīng)。脫羧反應(yīng)溫度低、鹽酸濃度低，反應(yīng)液顏色淺，副反應(yīng)少；氯化反應(yīng)在密閉空間反應(yīng)，鹽酸濃度高，反應(yīng)完全，6-氯-2-己酮的收率高。

26、（2）本發(fā)明制備的6-氯-2-己酮的收率高，純度高，且工藝穩(wěn)定，操作簡單，可操作性強，適合工業(yè)化生產(chǎn)，技術(shù)經(jīng)濟指標高。

27、（3）本發(fā)明通過添加催化劑，將反應(yīng)溫度降低至100℃以下，提高了反應(yīng)速率，降低了生產(chǎn)成本。

28、（4）現(xiàn)有技術(shù)制備6-氯-2-己酮中反應(yīng)液通常會出現(xiàn)大量膠體，顏色非常深，很難進行分層、水洗等后處理，該工藝很難實現(xiàn)工業(yè)化。本發(fā)明將反應(yīng)分段，先在低濃度鹽酸和低溫下脫羧，再在高濃度鹽酸和高溫下氯化，反應(yīng)液透明，很好地解決了產(chǎn)生膠體的問題。

技術(shù)特征：

1.一種6-氯-2-己酮的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氯-2-己酮的制備方法，其特征在于步驟（1）中催化劑為氯化鋅、氧化鋅、氫氧化鋅、碳酸鋅、金屬鋅或堿式碳酸鋅中的一種或多種，鹽酸的濃度為10-28wt.%。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氯-2-己酮的制備方法，其特征在于步驟（1）中加入溫度為0-25℃，加入時間為5-30min。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氯-2-己酮的制備方法，其特征在于步驟（1）中吡喃酯的結(jié)構(gòu)式如下：

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氯-2-己酮的制備方法，其特征在于步驟（1）中吡喃酯、催化劑與鹽酸的質(zhì)量比為34:0.3-3:10-30。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氯-2-己酮的制備方法，其特征在于步驟（1）中預(yù)脫羧反應(yīng)溫度為0-25℃，預(yù)脫羧反應(yīng)時間為1-4h。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氯-2-己酮的制備方法，其特征在于步驟（2）中脫羧反應(yīng)溫度為25-50℃，脫羧反應(yīng)時間為1-4h。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氯-2-己酮的制備方法，其特征在于步驟（3）中鹽酸的濃度為30-45wt.%，溶劑為苯、甲苯、乙苯、二甲苯、石油醚、正己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷或庚烷中的一種或多種。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氯-2-己酮的制備方法，其特征在于步驟（3）中鹽酸、溶劑與步驟（1）的吡喃酯的配比為25-75:50-150:34，其中，鹽酸以g計，溶劑以ml計，吡喃酯以g計。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氯-2-己酮的制備方法，其特征在于步驟（3）中氯化反應(yīng)溫度為60-100℃，氯化反應(yīng)時間為1-12h，氯化反應(yīng)壓力為0-0.5mpa。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種6?氯?2?己酮的制備方法。催化劑和鹽酸中加入吡喃酯進行預(yù)脫羧反應(yīng)；之后升溫進行脫羧反應(yīng)；再加入鹽酸和溶劑，密閉升溫進行氯化反應(yīng)，得到反應(yīng)液；反應(yīng)液分層、水洗、提取、減壓蒸餾，得到6?氯?2?己酮。本發(fā)明制備的6?氯?2?己酮收率高、純度高，工藝穩(wěn)定，操作簡單，可操作性強，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：翟吉勝,鄭偉,于磊,郭統(tǒng)山
受保護的技術(shù)使用者：山東新華制藥股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/9/29