本發(fā)明涉及一種4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的制備方法，具體涉及4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的兩步（取代/還原、硝化反應）制備法，屬于藥物化學。

背景技術(shù)：

1、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺作為抗癌藥物的重要中間體，已經(jīng)參與了奧希替尼（osimertinib、azd-9291）和苯并噻吩嘧啶衍生物的合成制備，是一種有重要經(jīng)濟價值的精細化學品。

2、目前，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的合成方法雖然較多，但由于合成步驟長、操作繁瑣、原料成本高等問題，一直制約其大規(guī)模生產(chǎn)。4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的合成方法中最成熟的是以2，4-二氟硝基苯為原料的三步制備法：

3、

4、該合成路線需要昂貴的金屬催化劑（pd/c）和叔丁醇鉀（kotbu），并且還需要進行催化氫化操作，不適于大規(guī)模制備4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺。

5、因此，探索出一條原料廉價、操作簡單、可公斤級放大制備4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的工藝，具有重要的經(jīng)濟價值和應用價值。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種適于大規(guī)模制備4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的兩步（取代/還原、硝化反應）制備法。

2、為了實現(xiàn)上述目標，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：

3、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的兩步制備法，包括以下步驟：

4、第一步：將2，4-二氟硝基苯和連二硫酸鈉加入到甲醇中，在常溫下攪拌至反應完畢，然后升高體系溫度至回流，回流數(shù)小時直至產(chǎn)品轉(zhuǎn)化完全，之后蒸餾除去大部分甲醇，調(diào)節(jié)體系ph值至8.5，乙酸乙酯萃取體系兩次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、過濾，旋干濾液即得4-氟-2-甲氧基苯胺；

5、第二步：將4-氟-2-甲氧基苯胺加入到濃硫酸中，降低體系的溫度至5℃，緩慢滴加65%硝酸，在20℃下反應2h，將體系滴加到水中進行猝滅，過濾、旋干濾液即得4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺。

6、優(yōu)選的，在第一步中，2，4-二氟硝基苯和連二硫酸鈉的物質(zhì)的量比為1：2；用碳酸鈉飽和溶液或碳酸鉀飽和溶液調(diào)節(jié)體系ph值。

7、優(yōu)選的，在第二步中，4-氟-2-甲氧基苯胺、硫酸和硝酸的物質(zhì)的量比為1：10：1。

8、本發(fā)明的有益之處在于：本發(fā)明以2，4-二氟硝基苯為原料，經(jīng)過取代/還原、硝化反應兩步法得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，該方法避免了使用昂貴的金屬催化劑和叔丁醇鉀，同時還避免了催化氫化操作，不僅原料成本降低，而且操作更簡單，同時收率更是高達65%以上，可實現(xiàn)公斤級放大制備4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺。

技術(shù)特征：

1.4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的兩步制備法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩步制備法，其特征在于，在第一步中，2，4-二氟硝基苯和連二硫酸鈉的物質(zhì)的量比為1：2。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩步制備法，其特征在于，在第一步中，用碳酸鈉飽和溶液或碳酸鉀飽和溶液調(diào)節(jié)體系ph值。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩步制備法，其特征在于，在第二步中，4-氟-2-甲氧基苯胺、濃硫酸和硝酸的物質(zhì)的量比為1：10：1。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了4?氟?2?甲氧基?5?硝基苯胺的兩步制備法，屬于藥物化學技術(shù)領域。該方法包括以下步驟：將2，4?二氟硝基苯和連二硫酸鈉加入到甲醇中，在常溫下攪拌至反應完畢，然后升高體系溫度至回流，回流數(shù)小時直至產(chǎn)品轉(zhuǎn)化完全，后處理得到4?氟?2?甲氧基苯胺；將4?氟?2?甲氧基苯胺加入到濃硫酸中，降低體系的溫度至5℃，緩慢滴加65%硝酸，在20℃下反應2h，猝滅、后處理得到4?氟?2?甲氧基?5?硝基苯胺。本發(fā)明的有益之處在于：不使用昂貴的金屬催化劑和叔丁醇鉀，不進行催化氫化操作，不僅原料成本降低，而且操作更簡單，同時收率更是高達65%以上。

技術(shù)研發(fā)人員：申川生,安陽,張凌峰
受保護的技術(shù)使用者：山東仁一生物科技有限責任公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10