(1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并環(huán)丁烷鹽酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥工業(yè)技術(shù)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種制備（lS)-4, 5-二甲氧 基-1-[(甲基氨基）甲基]苯并環(huán)丁烷鹽酸鹽的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 伊伐布雷定是由法國Servier公司研發(fā)，于2005年11月申請獲得歐洲醫(yī)藥評審 局（EMEA)批準(zhǔn)并在歐洲27個國家上市，該藥應(yīng)用于治療伴有正常竇性心律、對P受體阻 滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩(wěn)定型心絞痛，可選擇性作用于竇房結(jié)，對心內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收 縮力或心室復(fù)極化無影響。伊伐布雷定作為首個選擇特異性I f抑制劑，具有特殊的降心 率作用。而（1S)_4, 5-二甲氧基-1-[(甲基氨基）甲基]苯并環(huán)丁烷鹽酸鹽（I)是合成伊 伐布雷定重要中間體。
【主權(quán)項】
1?一種制備（1S)_4, 5-二甲氧基-1-[(甲基氨基）甲基]苯并環(huán)丁烷鹽酸鹽的方法， 包括步驟： (b)在惰性溶劑中，用式III化合物與還原試劑反應(yīng)，得到式IV化合物；
和（c)用式IV化合物制備式I化合物（lS)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基）甲基] 苯并環(huán)丁烷鹽酸鹽；
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（b)中，所述的還原試劑選自下組： 10%鈀碳、氫化鋁鋰、三氟化硼四氫呋喃絡(luò)合物、硼氫化鈉/三氟乙酸。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟（c)包括： (cl)在惰性溶劑中，將式IV化合物與手性拆分試劑進(jìn)行反應(yīng)，處理后得到 (lS)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基）甲基]苯并環(huán)丁烷；和 (c2)將步驟（cl)制得的（lS)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基）甲基]苯并環(huán)丁烷制 成式I化合物。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述的手性拆分試劑選自下組：二苯 甲酰-L-酒石酸（L-DBTA)、二苯甲酰-D-酒石酸（D-DBTA)、二對甲苯甲酰-L-酒石酸 (L-DTTA)、二對甲苯甲酰-D-酒石酸（D-DTTA)、右旋扁桃酸、N-乙酰-L-谷氨酸、N-乙 酰-L-亮氨酸；優(yōu)選為N-乙酰-L-谷氨酸、右旋扁桃酸。
5. -種式III化合物：
6. 如權(quán)利要求5所述式III化合物的用途，其特征在于，用于制備式I化合物，或用于 制備式VI化合物鹽酸伊伐布雷定。
7. 如權(quán)利要求5所述式III化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟： (a)在惰性溶劑中，用式II化合物與甲酸反應(yīng)，得到式III化合物；
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的式II化合物通過以下方法制備： 用4, 5-二甲氧基-1-氰基苯并環(huán)丁烷與還原試劑反應(yīng)，得到式II化合物；
9. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的步驟（a)在縮合劑存在下進(jìn)行。
10. -種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟： (b) 在惰性溶劑中，用式III化合物與還原試劑反應(yīng)，得到式IV化合物；
(c) 用式IV化合物制備式I化合物（1S) -4, 5-二甲氧基-1-[(甲基氨基）甲基]苯并 環(huán)丁烷鹽酸鹽；
(d) 用式I化合物制備式VI化合物鹽酸伊伐布雷定；
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并環(huán)丁烷鹽酸鹽的制備方法，具體地，所述的方法通過用在惰性溶劑中，用4,5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-甲基甲酰胺，經(jīng)還原，鹽析的合成路線，最后得到(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并環(huán)丁烷鹽酸鹽(I)。該反應(yīng)具有操作簡單，反應(yīng)條件溫和，原輔料潔凈易得，總體成本低以及化學(xué)和對映異構(gòu)體純度高等優(yōu)點，因此適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C231-02, C07D223-16, C07C233-18, C07C213-00, C07C217-74
【公開號】CN104557573
【申請?zhí)枴緾N201310511742
【發(fā)明人】李新涓子, 李健之, 汪迅, 李勇剛, 池王胄, 劉海, 沈小良, 高艷, 呂興紅
【申請人】上海天慈生物谷生物工程有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月24日