2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺衍生物和鹽的合成的制作方法
【專利說(shuō)明】2- (3, 4-二氟苯基）環(huán)丙胺衍生物和鹽的合成
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及適于合成三唑并嘧啶化合物的特定中間體的 合成。
[0002] -種重要的三唑并嘧啶化合物是替格瑞洛（ticagrelor)(TCG; ; 3-[7_[[(11?，23)-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基）-311-1，2,3-二挫并 [4,5-(1]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基）-(15,25,31?，55)-1，2-環(huán)戊二醇），其具有以下 結(jié)構(gòu)式：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 制備式IX化合物或其鹽的方法
其中手性中屯、*是其（時(shí)或（巧構(gòu)型的， 包括W下步驟： (i) 提供式V化合物
其中手性中屯、*是其（時(shí)或（巧構(gòu)型的， (ii) 將式V的酷阱轉(zhuǎn)化為式VI的疊氮化物
其中手性中屯、*是其（時(shí)或（巧構(gòu)型的，和 (iii) 轉(zhuǎn)化得到的式VI化合物W提供式IX化合物或其鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中首先將步驟（ii)中獲得的式VI化合物轉(zhuǎn)化為式VIII 化合物
其中手性中屯、*是其（時(shí)或（巧構(gòu)型的，且其中R是直鏈或支鏈Ci-Ce燒基， 所述化合物VIII被轉(zhuǎn)化為式IX化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中首先將式VI化合物轉(zhuǎn)化為式VII化合物
其中手性中屯、*是其（時(shí)或（巧構(gòu)型的， 所述化合物VII被轉(zhuǎn)化為式VIII化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其中所述方法W-鍋法進(jìn)行。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式V化合物通過(guò)包含W下步驟的方法制得： (i)提供式mb或IV化合物


其中手性中屯、*是其（R)或（巧構(gòu)型的，且其中Ri是直鏈或支鏈Ci-Ce燒基，W及 (ii)將式mb或IV化合物轉(zhuǎn)化為式V化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中首先將式IV化合物轉(zhuǎn)化為式mb化合物，然后將式 mb化合物轉(zhuǎn)化為式V化合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中通過(guò)包含W下步驟的方法制備式IV化合物： (i) 提供式I化合物
(ii) 轉(zhuǎn)化式I化合物得到式II的締姪
其中Q是可轉(zhuǎn)化為駿基、醋基、胺或胺鹽的基團(tuán)， (iii) 通過(guò)環(huán)丙燒化反應(yīng)轉(zhuǎn)化得到的式II締姪，得到式III化合物
其中手性中屯、*是其（時(shí)或（巧構(gòu)型的，并且其中Q如上定義， (iv) 將得到的式III化合物轉(zhuǎn)化為式IV化合物
其中手性中屯、*是其（時(shí)或（巧構(gòu)型的，W及 (V)任選地分離得到的IV的反式-外消旋物，得到對(duì)映異構(gòu)純的（1R，2時(shí)-2-(3, 4-二 氣苯基）環(huán)丙甲酸。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中式IV化合物是對(duì)映異構(gòu)純的（1R，2R)-2-(3, 4-二氣苯 基）環(huán)丙甲酸，該方法包括 (i) 提供式I化合物
(ii) 轉(zhuǎn)化式I化合物得到式II的締姪



其中Q是可轉(zhuǎn)化為駿基、醋基、胺或胺鹽的基團(tuán)， (iii) 通過(guò)環(huán)丙燒化反應(yīng)轉(zhuǎn)化得到的式II締姪，得到式III化合物
其中手性中屯、*是其（時(shí)或（巧構(gòu)型的，并且其中Q如上定義， (iv) 分離得到的III的反式-外消旋物，得到對(duì)映異構(gòu)純的式及
(V)將得到的式III'化合物轉(zhuǎn)化為（lR，2R)-2-(3,4-二氣苯基）環(huán)丙甲酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式V化合物通過(guò)包含W下步驟的方法制得： (i) 提供式Ilb化合物
(ii) 轉(zhuǎn)化式Ilb化合物，得到式Ild化合物
使得到的式Ild化合物與N，0-二甲基哲胺鹽酸鹽反應(yīng)，得到式A化合物
(iii) 通過(guò)環(huán)丙燒化反應(yīng)轉(zhuǎn)化式A化合物，得到式B化合物
其中手性中屯、*是其（時(shí)或（巧構(gòu)型的，W及



(iv)轉(zhuǎn)化式B化合物，得到式V化合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中首先將式B化合物轉(zhuǎn)化為式IV化合物
其中手性中屯、*是其（時(shí)或（巧構(gòu)型的，或其甲醋，所述化合物IV被轉(zhuǎn)化為式V化合 物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中IX的鹽是（1R，2S) -2-化4-二氣苯基）-環(huán)丙胺R-扁 桃酸鹽（IX'）
〇
12. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中IX的鹽是結(jié)晶的鹽酸鹽
13. 下式V的化合物及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式：
〇
14. 式A或B化合物及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式
15. 結(jié)晶的下式鹽酸鹽
〇
16. 權(quán)利要求13-15的化合物中的任何一個(gè)用于制備替格瑞洛的用途。



【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，并且描述了適于制備三唑并嘧啶化合物諸如替格瑞洛的特定中間體的合成。
【IPC分類】C07C209-56
【公開號(hào)】CN104603098
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380027677
【發(fā)明人】B·祖潘契奇, P·K·洛瑟拉, R·坎, R·奈爾, T·達(dá)斯, S·古德卡爾, A·塞耶德
【申請(qǐng)人】桑多斯股份公司, 力奇制藥公司
【公開日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2013年3月28日
【公告號(hào)】WO2013144295A1