肝靶向鉑類抗癌藥物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類以膽酸及其衍生物為運(yùn)載分子的肝靶向鉬類癌藥物及其合成方 法，屬于生物制藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年發(fā)布的《世界癌癥報告》的統(tǒng)計，肝癌是中國最常見的惡 性腫瘤之一，全球的80%肝癌患者在我國，導(dǎo)致的死亡人數(shù)每年達(dá)到13萬，位居癌癥死亡 率的第二位，僅次于肺癌。手術(shù)是治療早期肝癌的最有效方法，但對于無法接受手術(shù)治療和 晚期的患者，化療是一種重要的選擇，而鉬類抗癌藥物 [1](主要是順鉬、卡鉬、奧沙利鉬，見 結(jié)構(gòu)式1)是少數(shù)幾種對肝癌有效的藥物之一，用于肝動脈灌注化療和肝動脈介入栓塞化 療 [2]。然而，目前臨床應(yīng)用鉬類抗腫瘤藥物還存在兩大障礙[3]:毒副反應(yīng)和耐藥性。鉬類藥 物屬于細(xì)胞毒類化合物，對癌細(xì)胞缺乏足夠的選擇性，在殺傷癌細(xì)胞的同時，對正常的組織 細(xì)胞也產(chǎn)生不同程度的損傷作用，通常導(dǎo)致骨髓抑制、腎損傷、神經(jīng)毒性、惡心嘔吐。在化療 過程中，癌細(xì)胞對既往使用過的鉬類藥物不敏感、產(chǎn)生耐藥性，而耐藥性的產(chǎn)生又導(dǎo)致藥物 劑量的增加，加重了藥物的毒副反應(yīng)，是化療失敗的重要原因，也是鉬類藥物化療急需解決 的難題。靶向給藥因此被認(rèn)為是降低低藥物毒性和克服耐藥性的最有效的方法之一 [4,5]。
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種肝靶向鉬類抗癌藥物，其特征在于：為結(jié)構(gòu)式如下的鉬（II)化合物，其中， RCOOH代表膽酸及其衍生物，包括：膽酸、去氧膽酸、豬去氧膽酸、熊去氧膽酸鵝去氧膽酸，R 為膽酸及其衍生物的非羧基部分；A2為目前已上市鉬類抗癌藥物的氨/胺配體，包括2NH3、 1R，2R-二氨基環(huán)已燒、1,2-雙（氨甲基）環(huán)丁燒、（4S，5S)-4,5_雙（氨甲基）_2_異丙 基_1，3-二氧環(huán)戊燒，
2. -種肝靶向鉬類抗癌藥物，其特征在于：其結(jié)構(gòu)式如下的兩個化合物：
3. 權(quán)利要求1或2的所述的鉬（II)化合物在制備抗肝癌的肝動脈灌注和肝動脈介入 栓塞治療藥物中的應(yīng)用。
4. 權(quán)利要求1或2的所述鉬（II)化合物，其特征在于：采用如下路線和條件合成：
其中，a)TsCl, Et3N, DMAP, DCM, 0°C?室溫； b) NaN3, Bu4NHS04, DMF, 80 °C； c) Pd/C, H2；d)DCC, HOBt, NMM；e)NaOH, MeOH, 50 °C； f)室溫，12小時。
【專利摘要】本發(fā)明公開了肝靶向鉑類抗癌藥物及其合成方法，它是一類以膽酸及其衍生物為運(yùn)載分子的肝靶向鉑類抗癌藥物及其合成方法，其氨/胺配體(A2)包括2NH3、1R,2R-二氨基環(huán)已烷、1,2-雙(氨甲基)環(huán)丁烷、(4S,5S)-4,5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1,3-二氧環(huán)戊烷，膽酸、去氧膽酸、豬取氧膽酸、熊去氧膽酸鵝去氧膽酸(RCOOH)通過與酰胺鍵與1,1-環(huán)丁烷二羧酸根偶聯(lián)，形成如下結(jié)構(gòu)的化合物，它們具有抗癌活性高、肝靶向性強(qiáng)的特點(diǎn)，可作抗癌藥物用于肝癌的肝動脈灌注或肝動脈介入栓塞治療，其結(jié)構(gòu)式為：
【IPC分類】C07F15-00, A61K31-282, A61K31-575, A61P35-00, C07J51-00
【公開號】CN104610415
【申請?zhí)枴緾N201410636868
【發(fā)明人】劉偉平, 樓麗廣, 姜婧, 侯樹謙, 葉青松, 常橋穩(wěn)
【申請人】昆明貴金屬研究所, 中國科學(xué)院上海藥物研究所
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2014年11月13日