硝基苯磺酰肼類gpr119激動劑、制備方法及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及2型糖尿病的治療的藥物領域。更具體地講，本發(fā)明設及對2型糖尿 病有治療作用的一類含硝基苯橫酷阱結構的GPR119激動劑、其制備方法，W及在制藥上的 用途。
【背景技術】
[0002] 糖尿病日益嚴重地威脅著人類的健康。在當今美國，大約有1600萬人正在忍受著 糖尿病帶來的痛苦。一型糖尿病也被稱為膜島素依賴型糖尿病，屬于自身免疫性疾病。它 是由于能產(chǎn)生膜島素的膜腺膜島0細胞被自身免疫系統(tǒng)破壞而引起的，目前世界上對此 病并沒有治愈方法，因此患者必須接受膜島素注射治療。倘若不注射膜島素，細胞將無法吸 收葡萄糖獲取能量。一型糖尿病的相關癥狀通常出現(xiàn)于兒童期及青少年期。由于病程通常 較急，病癥明顯，會促使患者主動尋求醫(yī)療手段的幫助。二型糖尿病也被稱為非膜島素依賴 型糖尿病，表現(xiàn)為患者缺乏足夠的能力控制自身血糖水平。二型糖尿病其是由膜島素分泌 不足或者膜島素抵抗（指身體組織不能恰當?shù)貙w內(nèi)分泌的膜島素作出響應）引起的，也 就是說二型糖尿病患者要么是自身分泌的膜島素不夠多，要么是不能有效地使用自身分泌 的膜島素。很多因素都可W導致膜島素抵抗的出現(xiàn)和發(fā)展，包括遺傳、肥胖、高齡和長期高 血糖等。盡管二型糖尿病可能出現(xiàn)在各個年齡段，但普遍發(fā)生在成年人身上，所W有時它也 被叫做成年型糖尿病。然而值得注意的是，近年來二型糖尿病的發(fā)病率在兒童群體中攀升。
[0003] 在糖尿病患者身上，血液和尿液里葡萄糖的含量升高，導致多尿、口渴、饑餓，W及 脂肪和蛋白質(zhì)代謝等一系列問題。如果不加W診治，糖尿病會引起失明、壞痘，乃至腎衰竭 和屯、臟病等各種危及生命的并發(fā)癥。
[0004] 二型糖尿病患者大約占糖尿病患者總數(shù)的90% -95%。在當今西方社會，約有6% 的成年人患有二型糖尿病，在美國每年導致193, 000人的死亡，在所有死亡原因中居第走 位。在世界范圍內(nèi)，超過1. 5億人受到2型糖尿病的困擾，而該一數(shù)字預計在2025年翻番。 盡管某些人是因為遺傳的因素而易患糖尿病，目前病例的攀升主要是由久坐的生活方式、 高熱量飲食，W及發(fā)達國家中普遍的肥胖所導致。大概80%的二型糖尿病患者是顯著超重 的?，F(xiàn)在患上此病的年輕人正日益增多。目前二型糖尿病在國際上已經(jīng)被公認為在21世 紀對人類健康的重大威脅之一。
[0005] 目前，人們對二型糖尿病有程度不同的治療方案。最基本的方案是飲食和鍛煉的 結合，在此基礎上也可W配合藥物治療。目前治療糖尿病的所用的藥物，除了膜島素外，具 體來說還有W下幾種：膜島素促分泌劑，譬如橫酷脈類藥物，它能提高膜腺0-細胞分泌膜 島素的量；降血糖藥，譬如met化rmin，它能降低肝臟產(chǎn)出葡萄糖的量；過氧化物酶增殖體 活化受體-丫（PPAR-丫）激動劑，譬如格列酬類藥物，它能增強膜島素的作用；還有a -糖巧 酶抑制劑，它能阻礙腸內(nèi)葡萄糖的產(chǎn)出。然而，現(xiàn)有的治療藥物還有一些不足的方面，包括 低血糖的副作用，體重增加，耐藥性的出現(xiàn)，胃腸道問題，W及水腫。大概49%的二型糖尿病 患者需要口服藥物治療，大概40%的患者需要注射膜島素并可能同時使用口服藥物，然后 大概10%的患者會只使用飲食和鍛煉來控制病情。
[0006] 為了能將新的更有效的療法推向市場，目前有幾個領域的研究正在進行。其方向 主要包括；減少肝糖的過量生產(chǎn)，增強膜島素向細胞傳遞吸收葡萄糖信號的通路，增加受葡 萄糖促進的肝臟0 -細胞的膜島素分泌，W及力圖解決肥胖及伴隨的脂肪代謝與積累方面 的問題。
[0007] GPR119是一個特別的祀點，它是G蛋白偶聯(lián)受體里rhodopsin家族中的一員。除了 被稱作"GPR119"外，它還有其它標識，包括但不限于RUP3, Snorf25,19AJ，AX0R 20和PS1。 GPR119主要表達于膜腺組織中的膜島0細胞和PP細胞，W及腸道L細胞（分泌GLP-1)和 K細胞[分泌葡萄糖依賴性促膜島素多膚（GIP)]?？茖W實驗已經(jīng)證實，激動GPR119能提高 細胞內(nèi)環(huán)磯酸腺巧（CAM巧濃度，激發(fā)細胞內(nèi)的刺激-分泌偶聯(lián)，從而增加葡萄糖依賴性的 GLP-1 和膜島素的分泌。參見 T.Soga et al., Biochemical and Bio 地 ysical Research Communications, 2005, 326, 744-751，里面一些有關于GPRl 19的文獻。最近也有科學報道， GPR119激動劑可減少人腸道L細胞的調(diào)亡。
[000引在二型糖尿病患者身上里，盡管GLP-1的分泌量減少了，GLP-1對于0-細胞的活 性依然保持，因此最近有很多針對GLP-1的研究。該些研究表明了 GLP-1除了能刺激機體 葡萄糖依賴性地分泌膜島素外，還有別的降血糖機制，該包括但不限于；抑制餐后膜高血糖 激素的分泌，降低吸收營養(yǎng)到血液中的速率，W及通過減少食量來幫助控制體重。研究結果 表明，提高GLP-1分泌量的療法能夠適用于各種癥狀和失調(diào)，包括但不限于代謝素亂、胃腸 道素亂、炎癥、屯、理疾病、抑郁，W及神經(jīng)精神疾病包括但不限于糖尿?。ㄒ恍秃投停?、代 謝綜合癥、肥胖、食欲不振/過旺、消瘦、緊張、易怒、屯、肌缺血/再灌注損傷、老年癡呆癥，W 及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
[0009] 然而，由于GLP-1會迅速地被蛋白酶DPP-IV降解，外源性GLP-1在臨床治療上的 應用受到很大限制。據(jù)文獻報導，有幾種用來治療二型糖尿病的GLP-1的類似物正處于開 發(fā)階段，它們都是經(jīng)過修飾的多膚，比人自身分泌的GLP-1有更長的半衰期而活性類似。其 中W BYETTA為商品名銷售的藥物是該類新藥中第一個被FDA批準上市的。然而，該些類似 物需要通過注射使用，該當然不及一個口服的能增加GLP-1分泌的藥物更令人滿意。市面 上確有口服的DPP-IV抑制劑，它能減少GLP-1的降解從而提高GLP-1水平，譬如W JANUVIA 為商品名投放到市場的sitagliptin。不過倘若有一個藥物能同時作用于k細胞和0-細 胞，促進GLP-1和膜島素的內(nèi)源性分泌，對二型糖尿病的治療會有更多益處，更有前途。
[0010] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一類GPR119的激動劑，它通過提高GIP，GLP-1和膜島素的水平， 從而在一定程度上提高機體對葡萄糖的處理能力。不僅如此，研究表明GPR119激動劑，例 如本發(fā)明中的分子，能非葡萄糖依賴性地促進腸促膜島素的分泌。多膚GIP和GLP-1都是 腸促膜島素，在過去的20年中，有大量的論文報導GIP和GLP-1具有多種多樣的生理作 用。例如見化rry，T.et al.，Curr. Alzheimer Res. ,2005, 377-385。當人體攝入營養(yǎng)物 質(zhì)后，腸內(nèi)分泌細胞K和L細胞會分別分泌GIP和GLP-1。盡管控制GLP-1分泌的機制尚 不清楚，進餐后短時間內(nèi)GLP-1水平的迅速上升也許可W歸因于GIP所參與的激素刺激的 神經(jīng)傳導，而一段時間后GLP-1水平的持續(xù)上升也許是由小腸末梢和結腸里的營養(yǎng)物質(zhì)對 k細胞的直接活化引起的。GIP和GLP-1是強效的促進劑，能增強身體對升高的血糖作出 的反應，提高膜島素的分泌。然而，在二型糖尿病患者身上顯示出，盡管GLP-1促膜島素分 泌的作用依然保持，GIP的促膜島素分泌作用下降。令人不解的是，二型糖尿病患者對一 次多量注入的GIP依然有良好的反應，只是對持續(xù)少量注入的方式失去敏感度（Meier et al.，Di油etes，2004, 53, S220-S224)，故此GIP活性下降的確切原因目前尚不清楚。最近的 研究還表明，給ob/ob小鼠持續(xù)施用一種長效的GIP的脂肪酸衍生物14天，有助于其維持 葡萄糖的體內(nèi)平衡（Irwin N. et al. J. Med. Chem.，49, 1047-1054)。
[0011] 由此可見，GPR119激動劑具有應用在治療糖尿病和相關聯(lián)癥狀上的價值，尤其是 對于二型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，膜島素抵抗，代謝綜合征X，高血脂，血膽脂醇過 多，W及動脈硬化癥。
[0012] 本發(fā)明公開了一類含硝基苯橫酷阱結構的葡萄糖激酶活化劑，該些化合物可用于 制備治療2型糖尿病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的一個目的是提供一種具有通式I的良好活性的GPR119激動劑。
[0014] 本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0015] 本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分在治療2型糖尿病 方面的應用。
[0016] 現(xiàn)結合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進行具體描述。
[0017] 本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結構式：
[001 引
【主權項】
1. 具有通式I結構的化合物，
2. 權利要求1所定義的通式I化合物，選自：
3. 合成權利要求1-2任一所定義的屬于通式I的化合物的方法：
化合物II和化合物III在發(fā)生加成反應，生成化合物IV ;化合物IV與化合物V發(fā)生 加成反應，生成I。
4. 權利要求1-2之一所定義的通式I化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及與2型糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發(fā)明涉及一類硝基苯磺酰肼結構的GPR119激動劑、其制備方法、以及在制備2型糖尿病藥物中的應用。
【IPC分類】A61P3-10, C07C311-49, C07C303-40
【公開號】CN104649938
【申請?zhí)枴緾N201510080391
【發(fā)明人】蔡子洋
【申請人】佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2015年2月13日