一種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽及其中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種5-氨基麗戊酸鹽酸鹽及其中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002] 光動力學療法（PDT)開創(chuàng)于二十世紀走十年代，近年來由于光敏物質(zhì)等的發(fā)展和 進步，已逐步成為治療腫瘤的基本手段之一。5-氨基麗戊酸鹽酸鹽（5-ALA ?肥1)是新一代 光動力學治療藥物5-氨基麗戊酸（5-ALA)的鹽酸鹽，在臨床上用于光化性角化?。ˋctinic Keratoses, AK)的治療。
[0003]
【主權項】
1. 一種如式3所示的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽中間體化合物的制備方法，其特征在于，其 包括下列步驟： (1) 有機惰性溶劑中，將如式1所示的化合物與液溴進行溴代反應； (2) 將步驟（1)的反應體系與堿混合，進行反應； (3) 步驟（2)反應結(jié)束后，反應體系不經(jīng)后處理純化，直接與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽進行 蓋伯瑞爾反應，制得如式3所示化合物；
其中，R為氫或C1-C4的烷基。
2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的C1~C4的烷基為甲基、乙基、正 丙基、異丙基或丁基。
3. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的C1~C4的烷基還包含下述任意 1~4種取代基：鹵素、烷基、烷氧基或芳基；所述的鹵素為氟、氯、溴或碘；所述的烷氧基為 C1~C4的烷氧基；所述的C1~C4的烷氧基為甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述的芳基為C 6~ C8的芳基；所述的C6~C8的芳基為苯基；所述的苯基包含下列任意1~4種取代基：氯、溴、 甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
4. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的溴代反應包括下列 步驟：將如式1所示的化合物與有機惰性溶劑混合后，冰水浴下滴加液溴，滴加完畢后，回 流反應；所述的滴加為控制反應液溫度在〇~20°C。
5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的有機惰性溶劑為碳 鏈長度為C1~C 4的一元烷基醇；所述的如式1所示的化合物與液溴的摩爾比為1:1~1:2 ; 所述的有機惰性溶劑的用量與所述的如式1所示化合物的體積質(zhì)量比為5mL/g~15mL/g ; 所述的溴代反應的溫度為常壓下溶劑回流溫度。
6. 如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的碳鏈長度為C1~C4的一元烷基 醇為甲醇；所述的有機惰性溶劑的用量與所述的如式1所示化合物的體積質(zhì)量比為5mL/ g ~10mL/g〇
7. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，所述的堿為有機堿和/或 無機堿；所述的堿的用量與化合物1的摩爾比為1:1~5:1。
8. 如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的有機堿為三乙胺和/或二異丙基 乙基胺；所述的無機堿為甲醇鈉。
9. 一種如式4所示的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包括下列步驟： 如權利要求1~8任一項所述的制備方法，制得所述的如式3所示的化合物，再在鹽酸的作 用下，進行如下所示的水解成鹽反應；
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽及其中間體的制備方法。本發(fā)明公開的一種如式3所示的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽中間體化合物的制備方法，其包括下列步驟：（1）有機惰性溶劑中，將如式1所示的化合物與液溴進行溴代反應；（2）將步驟（1）的反應體系與堿混合，進行反應；（3）步驟（2）反應結(jié)束后，反應體系不經(jīng)后處理純化，直接與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽進行蓋伯瑞爾反應，制得如式3所示化合物；其中，R為氫或C1～C4的烷基。本發(fā)明的制備方法工藝簡單，容易操作，收率高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C227-20, C07D209-48, C07C229-22
【公開號】CN104649952
【申請?zhí)枴緾N201310581718
【發(fā)明人】姚云龍, 沈鑫, 楊繼東
【申請人】上海玖洲醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年11月18日