一種合成2-羥基-3-烷氧基丙酸酯類化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及內(nèi)皮素受體抑制劑中間體， 特別涉及一種合成2-羥基-3-烷氧基丙酸酯類化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 內(nèi)皮素是一種由21種氨基酸構(gòu)成的肽，它由血管的內(nèi)皮合成并釋放出來。內(nèi)皮素 是一種有效的血管收縮劑并對(duì)血管張力有很強(qiáng)的作用。增高或反常的內(nèi)皮素釋放在周圍血 管、腎血管和大腦血管引起持續(xù)的血管收縮，這種收縮可導(dǎo)致疾病。對(duì)高血壓、記性心肌梗 死、腦血管高壓、雷諾氏綜合癥、動(dòng)脈粥樣硬化和呼吸道痙攣的病人來說已發(fā)現(xiàn)增高的內(nèi)皮 素血漿水平。因此，特定抑制內(nèi)皮素結(jié)合在受體上的物質(zhì)也應(yīng)當(dāng)拮抗上述不同的內(nèi)皮素生 理效果并因此是有價(jià)值的藥物。
[0003] 現(xiàn)已找到，2-羥基-3-烷氧基丙酸類衍生物是內(nèi)皮素受體的好的抑制劑，而2-羥 基-3-烷氧基丙酸酯類化合物作為其重要的中間體，研究它的合成具有重要的意義。
[0004]目前，已有對(duì)合成2-羥基-3-烷氧基丙酸酯類化合物的相關(guān)介紹。例如，Journal ofMedicinalChemistry, 1996,vol. 39, #llp. 2123 - 2128 中公開了一種 2-羥基-3-烷氧 基丙酸酯的制備方法，其采用Lewis酸BF3.Et20或?qū)妆交撬岽呋?, 3-環(huán)氧丙酸酯類化合 物與醇作用，達(dá)到環(huán)氧化合物開環(huán)的效果，但BF3.Et20是一種易燃、有毒且具有強(qiáng)烈的刺激 性和強(qiáng)烈腐蝕性的試劑，在潮濕空氣中易分解產(chǎn)生劇毒的氟化氫煙霧，該方法雖適于實(shí)驗(yàn) 室研究，但不適于工業(yè)化放大的實(shí)施。并且，對(duì)甲苯磺酸在醇中反應(yīng)，易生成對(duì)甲苯磺酸酯， 具有基因毒性，作為醫(yī)藥中間體的合成中應(yīng)避免使用。
[0005]JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactionsl:Organicand Bio-OrganicChemistry(1972-1999)，1977,P. 1773-1776 中公開了用硫酸催化 2, 3-環(huán)氧 丙酸酯類化合物與醇反應(yīng)，合成2-羥基-3-烷氧基丙酸酯。實(shí)驗(yàn)證明，硫酸可以發(fā)生上述 反應(yīng)，但硫酸易與醇進(jìn)行酯化，生成劇毒的硫酸二甲酯等物質(zhì)，在醫(yī)藥中間體的合成中也應(yīng) 當(dāng)避免。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對(duì)上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種安全無毒且適于工業(yè)化生產(chǎn)的合成 2-羥基-3-烷氧基丙酸酯類化合物的方法。
[0007] 本發(fā)明的上述目的是通過下述方法來實(shí)現(xiàn)的，該方法包括將式II化合物與作為 反應(yīng)溶劑的式III化合物在氣態(tài)氯化氫或其水溶液作用下開環(huán)，制得式I化合物（即2-羥 基-3-烷氧基丙酸酯類化合物）；
[0008] 所述式I化合物為：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成式I化合物的方法，該方法包括將式II化合物與作為反應(yīng)溶劑的式III化 合物在氣態(tài)氯化氫或其水溶液作用下開環(huán)，制得式I化合物； 所述式I化合物為：
所述式II化合物為： 所述式III化合物為： r4-oh (III) 其中，Ri為Ci~C5的烷基，R2和R3各自獨(dú)立地為芳基，R4為Ci~C3的直鏈或支鏈烷 基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，&為甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、 正丁基、叔丁基、正戊基或異戊基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，R2和R3各自獨(dú)立地為苯基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R4為甲基、乙基、異丙基或 正丙基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，所述開環(huán)是在20~50°C的溫度下進(jìn)行 的，優(yōu)選地，所述開環(huán)進(jìn)行1~2小時(shí)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，相對(duì)于lmol的式II化合 物，所述氯化氫的摩爾數(shù)為〇? 2~0? 6mol，優(yōu)選為0? 3~0? 5mol。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，相對(duì)于lmol的式II化合 物，式III化合物的用量為1~3L，優(yōu)選為1. 5~2. 5L。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種合成2-羥基-3-烷氧基丙酸酯類化合物的方法，該方法包括將2,3-環(huán)氧丙酸酯類化合物與作為反應(yīng)溶劑的C1～C3鏈狀飽和一元醇在氣態(tài)氯化氫或其水溶液作用下開環(huán)，制得2-羥基-3-烷氧基丙酸酯類化合物。本發(fā)明的方法安全，無毒，成本低廉，操作方法，適于工業(yè)化。
【IPC分類】C07C69-734, C07C67-31
【公開號(hào)】CN104693027
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310662568
【發(fā)明人】魏群超, 劉長(zhǎng)鷹, 石玉, 張海枝, 劉鵬, 李祎亮, 徐為人, 鄒美香, 湯立達(dá)
【申請(qǐng)人】天津藥物研究院
【公開日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2013年12月6日