一種含三氟甲基的苯并吡嗪酰胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種通過(guò)4-硼酸-1，2-鄰苯二胺為原料制備三氟甲基取代苯并酰胺 的新方法，屬于化學(xué)材料與藥物領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 吡嗪酰胺具有優(yōu)異的抗菌活性，是由Dalmer等人于1936年首次合成。近年來(lái)發(fā) 現(xiàn)吡嗪酰胺對(duì)頑固菌有較好的殺菌作用，故在臨床廣泛應(yīng)用，它與利福平已成為短程化療 中最有效的抗菌藥物。由于三氟甲基（CF3)具有強(qiáng)吸電子性、親脂性和穩(wěn)定的C-F鍵等特 性，將其引入到有機(jī)化合物中能夠顯著改變化合物的酸性、偶極距、極性、親脂性以及其化 學(xué)和代謝穩(wěn)定性。三氟甲基的化合物已在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。由于吡 嗪酰胺在抗結(jié)核藥中的廣泛應(yīng)用，以及三氟甲基基團(tuán)在藥物中的重要價(jià)值。在吡嗪酰胺上 引入三氟甲基，合成三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺具有重要意義以及很大的潛在醫(yī)用價(jià)值。 以往相關(guān)芳香族化合物引入三氟甲基的報(bào)導(dǎo)如下：Hartwig，J.F. ;etal.Angew.Chem.Int. Ed. 2011，50, 3793 ;Khan，B.A.;etal.Chem.Eur.J. 2012,18,1577 ;MacMillan，W.C.;et al.Nature. 2011，480, 225。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種新的三氟甲基苯并吡嗪酰胺的制備方法。
[0004] 按照本發(fā)明提供的技術(shù)方案，所述一種4-硼酸-1，2-鄰苯二胺合成三氟甲基取代 苯并吡嗪酰胺新方法的特征是，包括以下三步合成步驟：
[0005] 第一步：4_三氟甲基-1，2-鄰苯二胺合成方案
[0006] 將4-硼酸-1，2-鄰苯二胺和三氟甲基三甲基硅烷按一定摩爾比的量加入到反應(yīng) 容器中，加入Cul作為催化劑，再加入一定當(dāng)量1，10_菲咯啉，過(guò)氧化苯甲酰，氟化銫，以 DMF為溶劑，在室溫條件下反應(yīng)12h;所述4-硼酸-1，2-鄰苯二胺、三氟甲基三甲基硅、催化 劑、1,10-菲咯啉、過(guò)氧化苯甲酰、碳酸銫的物質(zhì)的量之比為1 :1. 3 :1 :1. 1 :2 :1. 2。過(guò)濾， 經(jīng)200~300目的硅膠柱純化，用20~50ml石油醚預(yù)先淋洗硅膠柱后，采用淋洗液進(jìn)行洗 脫，淋洗液流速為1~2ml/min，洗脫時(shí)間為3~6h，除去溶劑后，即得到所述4-三氟甲 基-1，2-鄰苯二胺。
[0007] 所述方法的反應(yīng)方程式為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺的制備，其分子式為CltlH6N3OF3，結(jié)構(gòu)式為
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺制備路線步驟一，其特征在于所 述反應(yīng)的具體步驟如下：將4-硼酸-1，2-鄰苯二胺及三氟甲基三甲基硅烷按照I:1. 3的摩 爾比投入到反應(yīng)器中，碘化亞銅為催化劑，加入適量的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，常溫下反 應(yīng)，TLC板追蹤反應(yīng)。反應(yīng)12h后，抽濾，所得濾液經(jīng)200~300目的硅膠柱純化，所得固體 即為4-二氟甲基-1，2-鄰苯二胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺制備路線步驟二，其特征在于所 述反應(yīng)的具體步驟如下：將4-三氟甲基-1，2-鄰苯二胺和乙二醛按照I:1. 2的摩爾比投入 到反應(yīng)器中，以叔丁醇鉀為堿，乙醇：水=2 :1為反應(yīng)體系溶劑，KKTC下回流反應(yīng)，TLC板追 蹤反應(yīng)。反應(yīng)12h，冷卻，抽濾，所得濾液經(jīng)200~300目的硅膠柱純化，所得固體即為三氟 甲基苯并吡嗪。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺制備路線步驟三，其特征在于所 述反應(yīng)的具體步驟如下：該反應(yīng)將三氟甲基苯并吡嗪滴加到攪拌的濃硫酸中形成三氟甲基 苯并吡嗪硫酸鹽，冷卻析出晶體后將晶體粉碎后分批加入到〇°C甲酰胺中，同時(shí)加入叔丁基 過(guò)氧化氫和硫酸亞鐵反應(yīng)30min。減壓蒸餾過(guò)量甲酸后以氯仿萃取得到吡嗪酰胺。所得物 質(zhì)經(jīng)200~300目的硅膠柱純化，所得固體即為三氟甲基苯并吡嗪酰胺。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺及其制備方法。吡嗪酰胺對(duì)頑固菌有較好的殺菌作用，廣泛應(yīng)用于臨床。吡嗪酰胺在抗結(jié)核藥中的廣泛應(yīng)用，三氟甲基基團(tuán)在藥物中具有重要價(jià)值。引入三氟甲基基團(tuán)的吡嗪酰胺的合成具有重要意義和潛在的醫(yī)藥價(jià)值。在本發(fā)明中，三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺是通過(guò)三步反應(yīng)合成得到的，第一步是4-硼酸-1，2-鄰苯二胺和三氟甲基三甲基硅以碘化亞銅為催化劑條件下，合成4-三氟甲基-1，2-鄰苯二胺；第二步是4-三氟甲基-1，2-鄰苯二胺和乙二醛在堿性條件下，一定配比乙醇和水作溶劑，合成三氟甲基取代苯并吡嗪；第三步是三氟甲基取代苯并吡嗪和甲酰胺在強(qiáng)酸存在的條件下，硫酸亞鐵催化下合成最終產(chǎn)物三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺。
【IPC分類】C07D241-44
【公開號(hào)】CN104710371
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310687096
【發(fā)明人】鄭昌戈, 杜有志, 嚴(yán)津津
【申請(qǐng)人】江南大學(xué)
【公開日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2013年12月13日