嘌呤酮衍生物及其組合物的制備方法與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療糖尿病藥物，具體涉及一種嘿嶺麗衍生 物及其組合物的制備方法與用途，特別是作為一種二膚基膚酶IV抑制劑用于治療糖尿病。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點是慢性高血糖，伴隨因膜島素分泌及/或 作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝奈亂。它可W分為膜島素依賴型糖尿?。↖型糖尿 病）和非膜島素依賴型糖尿?。↖I型糖尿病)，其中II型糖尿病最為常見，占糖尿病病人的 90% W上。目前糖尿病治療藥物的研究多是針對型糖尿病展開的，該些藥物主要有膜島素分 泌促進(jìn)劑(賴醜脈類、瑞格列奈)、膜島素增敏劑(雙脈類、喔哇焼二麗類）和a -葡萄糖巧酶 抑制劑（阿卡波糖)，但它們常具有不同程度的副作用，如低血糖、體重增加、也血管副作用 等。因此，為了避免傳統(tǒng)抗糖尿病藥物副作用，迫切需要開發(fā)新型的降糖藥物。
[0003] 二膚基膚酶IV (Dipeptidyl peptidase- IV，DPP- IV)抑制劑是新一代的抗糖尿病 藥物，是基于膜高血糖素樣膚-UGlucagon-like P巧tide，GLP-l)的治療藥物，能夠有效控 制血糖而不增加體重，不引起低血糖等副作用，為糖尿病的治療帶來了希望。
[0004] GLP-1是一種內(nèi)源性激素，隨著餐后血糖升高，小腸中的k細(xì)胞就會分泌產(chǎn)生 GLP-1，進(jìn)而刺激膜島素分泌，降低血糖。DPP- IV是一種W二聚體形式存在的高特異性絲氨 酸蛋白酶，可特異性識別GLP-1的N末端第2位的丙氨酸殘基，并從此處切除二膚使GLP-1 快速失活。因此抑制DPP-IV酶可W延長GLP-1的作用，進(jìn)而促進(jìn)膜島素的作用。目前已有 多個DPP-IV抑制劑被批準(zhǔn)上市，如西他列?。⊿itagliptin)、阿格列?。ˋlogliptin)等，其 結(jié)構(gòu)式分別如下：
[0005]
【主權(quán)項】
1. 一種嘌呤酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，具有如下結(jié)構(gòu)通 式I :
式中R1選自氫、CVltl烷基、C2_1(l烯基、C 2_1(l炔基、C3_7環(huán)烷基、Cpltl帶取代基的烷基、C 2_1(l 帶取代基的烯基、C2_1(l帶取代基的炔基、C3_7帶取代基的環(huán)烷基、任選取代的芳基、雜環(huán)芳基 或雜環(huán)烷基； 所述取代基為齒原子、氛基、硝基、氣基、二氣甲基、疏基、羥基、竣基、撰基、CV6烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6烷氧基、Cp 6烷氧基羰基、-NH-中的一種或幾種；所述芳基、雜環(huán)芳 基或雜環(huán)烷基上的取代基選自氫！、氣基、氛基、羥基、竣基、硝基、齒原子、Cp 6烷基、Cp6燒氧 基中的一種或幾種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘌呤酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型 物，其特征在于：所述的芳基、雜環(huán)芳基或雜環(huán)烷基上的取代基選自Cp 6烷氧基、Cp6烷基、 鹵原子、硝基、羰基、氰基或氨基中的一種或幾種；所述的鹵原子為F、Cl、Br、I中的一種或 幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘌呤酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型 物，其特征在于：所述的結(jié)構(gòu)通式I中，R1為苯基、喹唑啉基、苯并咪唑基、喹啉基、嘧啶基、 吲哚基、喹喔啉基、異喹啉或氮雜菲。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘌呤酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型 物，其特征在于：選自如下特征化合物及其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體：
5.如權(quán)利要求1~5任一項的通式結(jié)構(gòu)I的嘌呤酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物或多晶型物的制備方法，包括如下步驟： (1) 如式W的化合物與式VDI的化合物在堿性條件下，烷基化反應(yīng)生成式VI的中間產(chǎn)物， 反應(yīng)式如下：
(2) 中間產(chǎn)物VI在酸性條件下，脫除三苯甲基的保護(hù)得到式V的中間產(chǎn)物，反應(yīng)式如 下：
(3) 中間產(chǎn)物V在堿性條件下，水解反應(yīng)得到式IV的中間產(chǎn)物，反應(yīng)式如下：
(4) 中間產(chǎn)物IV與1-溴-2-丁炔在堿性條件下，烷基化反應(yīng)生成式III的中間產(chǎn)物，反應(yīng) 式如下：
(5)中間產(chǎn)物III與（R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽，經(jīng)烷基化反應(yīng)得到式I的目標(biāo)產(chǎn)物，反 應(yīng)式如下：
或，中間產(chǎn)物III與（R)-3-Boc氨基哌啶，先經(jīng)烷基化、后脫Boc保護(hù)，反應(yīng)得到式I的目 標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)式如下：
其中，X代表鹵原子； R1選自氫、CVltl烷基、C2_1(l烯基、C 2_1(l炔基、C3_7環(huán)烷基、Cpltl帶取代基的烷基、C 2_1(l帶 取代基的烯基、C2_1(l帶取代基的炔基、C3_7帶取代基的環(huán)烷基、任選取代的芳基、雜環(huán)芳基或 雜環(huán)烷基；所述取代基為齒原子、氛基、硝基、氣基、二氣甲基、疏基、羥基、竣基、撰基、Cp 6燒 基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp 6烷氧基、Cp6烷氧基羰基、-NH-中的一種或幾種；所述芳基、雜環(huán) 芳基或雜環(huán)烷基上的取代基選自氫!、氣基、氛基、羥基、竣基、硝基、齒原子、Cp 6烷基、Cp6燒 氧基中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的嘌呤酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物 的制備方法，其特征在于：所述的反應(yīng)溫度為-20°C至150°C ;所述的步驟（1)、步驟（2)、步 驟（4)和步驟（5)中反應(yīng)試劑選自苯、甲苯、氯仿、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙 烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、 乙醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種或幾種；步驟（3)中反應(yīng)溶劑選自水、 1，4-二氧六環(huán)、丙酮、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種或幾種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的嘌呤酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物 的制備方法，其特征在于：所述的步驟（1)、步驟（2)、步驟（4)和步驟（5)中反應(yīng)溶劑都選自 N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇中的一種或幾種，步驟（3)中反應(yīng)溶劑選自水、1，4-二 氧六環(huán)或其組合。
8. -種藥物組合物，它包含藥物有效量的權(quán)利要求1的通式I的嘌呤酮衍生物或其藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或添加劑。
9. 如權(quán)利要求1~8任一項的通式結(jié)構(gòu)I的嘌呤酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物或多晶型物在制備治療或預(yù)防受益于DPP- IV抑制的疾病的藥物中的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的受益于DPP- IV抑制的疾病選自II型糖尿病、糖尿病性脂血 異常、葡萄糖耐量減低癥、禁食血漿葡萄糖減低癥、代謝性酸中毒、酮癥、食欲調(diào)節(jié)、肥胖癥、 各種癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)病癥、免疫系統(tǒng)病癥等，優(yōu)選地包括II型糖尿病和肥胖癥，更優(yōu)選地為 II型糖尿病。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類嘌呤酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物及其制備方法；同時還提供包含藥物有效量的所述嘌呤酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或添加劑的藥物組合物；并提供了該類化合物在制備治療或預(yù)防受益于DPP-Ⅳ抑制的疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的嘌呤酮衍生物結(jié)構(gòu)新穎、制備工藝簡單、反應(yīng)步驟少于對比文獻(xiàn)，且原料易得，制備成本低，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)；并且經(jīng)體外實驗驗證，本發(fā)明化合物對DPP-Ⅳ酶活性的抑制效果顯著，且抑制作用要強(qiáng)于西他列汀、阿格列汀和對比文獻(xiàn)的化合物18o，因此本發(fā)明提供的化合物具有可觀的應(yīng)用開發(fā)前景。
【IPC分類】C07D473-18, A61P37-00, A61P3-04, A61P3-10, A61P25-00, A61P3-08, A61P35-00, A61P3-06, A61K31-522, A61P3-00
【公開號】CN104725379
【申請?zhí)枴緾N201310719907
【發(fā)明人】單佳祺, 楊嵐, 沈錫明, 馮飛玉, 肖楠楠, 劉振華, 吳春霞
【申請人】杭州民生藥物研究院有限公司, 杭州民生藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2013年12月24日