聚乙二醇-布雷菲德菌素a酯類衍生物及其制備與應(yīng)用
【專利說(shuō)明】聚乙二醇-布雷菲德菌素AI旨類衍生物及其制備與應(yīng)用 (-)技術(shù)領(lǐng)域
[OOOU本發(fā)明設(shè)及一類具有抗腫瘤活性的聚己二醇（PEG)-布雷菲德菌素A醋類衍生物 及其制備與應(yīng)用。 (二）【背景技術(shù)】
[000引布雷菲德菌素A((+)化efeldinABFA)是一種天然的大環(huán)內(nèi)醋類抗生素，是Ascomycetes的二級(jí)代謝產(chǎn)物，又稱斜邱菌素或殼二抱。1958年Singleton等人首次從 Penicilliumdecumbens發(fā)酵液中分離得到。1971年，BFA的完全構(gòu)型由X射線晶體結(jié)構(gòu)分 析得到確定。布雷菲德菌素A分子式。訊2404,分子量280Da，分子結(jié)構(gòu)含有5個(gè)手性中屯、，2 個(gè)雙鍵，1個(gè)五元碳環(huán)和1個(gè)13元大環(huán)內(nèi)醋，結(jié)構(gòu)如下式A所示：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種聚己二醇-布雷菲德菌素A醋類衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I、式II、式III或式IV所 示：
式中，叫、112、113、114各自代表平均聚合度，各自獨(dú)立為20~90。
2. 如權(quán)利要求1所述的式I所示的聚己二醇-布雷菲德菌素A醋類衍生物的制備方 法，其特征在于所述方法為： (1) 式al所示的單甲基聚己二醇溶于無(wú)水氯仿，加入了二酸酢、4-二甲氨基化晚，加熱 回流反應(yīng)；TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，所得反應(yīng)液a后處理制得式a2所示的化合物； (2) 式a2所示的化合物溶于無(wú)水二氯甲燒中，加入布雷菲德菌A、l-(3-二甲氨基丙 基）-3-己基碳二亞胺和4-二甲氨基化晚，在惰性氣體的保護(hù)下，加熱回流攬拌反應(yīng)，化C 跟蹤監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，所得反應(yīng)液b經(jīng)分離純化制得式I所示的聚己二醇-布雷菲德菌素 A醋類衍生物； 所述步驟（1)中，式al所示的單甲基聚己二醇、了二酸酢、4-二甲氨基化晚的物質(zhì)的 量之比為1 ;11~13 ;1~1. 3 ; 所述步驟（2)中，所述式a2所示的化合物、布雷菲德菌A、1-(3-二甲氨基丙基）-3-己 基碳二亞胺、4-二甲氨基化晚的物質(zhì)的量之比為1:2. 0~2. 3:2. 5~3:0. 5~1 ;
式al、a2中，ni代表平均聚合度，為20~90。
3. 如權(quán)利要求1所述的式II所示的聚己二醇-布雷菲德菌素A醋類衍生物的制備方 法，其特征在于所述方法為： (1) 式bl所示的聚己二醇溶于無(wú)水氯仿，加入了二酸酢、4-二甲氨基化晚，加熱回流反 應(yīng)；TLC跟蹤監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，所得反應(yīng)液C后處理制得式b2所示的化合物； (2) 式b2所示的化合物溶于無(wú)水二氯甲燒中，加入布雷菲德菌A、l-(3-二甲氨基丙 基）-3-己基碳二亞胺和4-二甲氨基化晚，在惰性氣體的保護(hù)下，加熱回流攬拌反應(yīng)，TLC跟 蹤監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，所得反應(yīng)液d經(jīng)分離純化制得式II所示的聚己二醇-布雷菲德菌素A 醋類衍生物 所述步驟（1)中，所述式bl所示的聚己二醇、T二酸酢、4-二甲氨基化晚的物質(zhì)的量之 比為1 ;5~6 ;1~1. 3 ; 所述步驟（2)中，所述式b2所示的化合物、布雷菲德菌A、1-(3-二甲氨基丙基）-3-己 基碳二亞胺、4-二甲氨基化晚的物質(zhì)的量之比為1:2. 0~2. 3:2. 5~3:0. 5~1 ;
式bl、b2中，叫代表平均聚合度，為20~90。
4. 如權(quán)利要求1所述的式HI所示的聚己二醇-布雷菲德菌素A醋類衍生物的制備方 法，其特征在于所述方法為： (1) 式cl所示的單甲基聚己二醇溶于無(wú)水二氯甲燒，-5°C~5°C下加入化OH，攬拌反 應(yīng)1~化后加入漠己酸己醋，-5°C~5°C下攬拌反應(yīng)1~化，升溫至室溫進(jìn)行反應(yīng)，TLC跟 蹤檢測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，所得反應(yīng)液e后處理制得含式c2所示的化合物的濃縮液； (2) 含式c2所示的化合物的濃縮液在-5°C~5°C下用鹽酸調(diào)抑值為1. 0，-5°C~5°C 下反應(yīng)0. 5~比后，升溫至60°C進(jìn)行反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，所得反應(yīng)液f后處理 制得式c3所示的化合物； (3)式c3所示的化合物溶于無(wú)水二氯甲燒中，加入布雷菲德菌A、l-(3-二甲氨基丙 基）-3-己基碳二亞胺和4-二甲氨基化晚，在惰性氣體的保護(hù)下，加熱回流攬拌反應(yīng)，TLC跟 蹤監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，所得反應(yīng)液g經(jīng)分離純化制得式III所示的聚己二醇-布雷菲德菌素 A醋類衍生物； 所述步驟（1)中，所述式cl所示的單甲基聚己二醇、化OH、漠己酸己醋的物質(zhì)的量之比 為 1 ;3 ~4 ;4 ~4. 5 ; 所述步驟（3)中，所述式c3所示的化合物、布雷菲德菌A、1-(3-二甲氨基丙基）-3-己 基碳二亞胺、4-二甲氨基化晚的物質(zhì)的量之比為1:2. 0~2. 3:2. 5~3:0. 5~1 ;
式cl、c2、c3中，叫代表平均聚合度，為20~90。
5.如權(quán)利要求1所述的式IV所示的聚己二醇-布雷菲德菌素A醋類衍生物的制備方 法，其特征在于所述方法為： (1) 式dl所示的聚己二醇溶于無(wú)水二氯甲燒，-5°C~5°C下加入化OH，攬拌反應(yīng)1~ 化后加入漠己酸己醋，-5°C~5°C下攬拌反應(yīng)1~化，升溫至室溫進(jìn)行反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè) 至反應(yīng)結(jié)束，所得反應(yīng)液h后處理制得含式d2所示的化合物的濃縮液； (2) 含式d2所示的化合物的濃縮液在-5°C~5°C下用鹽酸調(diào)抑值為1. 0，-5°C~5°C 下反應(yīng)0. 5~比后，升溫至60°C進(jìn)行反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，所得反應(yīng)液i后處理 制得式d3所示的化合物； (3) 式d3所示的化合物溶于無(wú)水二氯甲燒中，加入布雷菲德菌A、l-(3-二甲氨基丙 基）-3-己基碳二亞胺和4-二甲氨基化晚，在惰性氣體的保護(hù)下，加熱回流攬拌反應(yīng)，TLC跟 蹤監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，所得反應(yīng)液j經(jīng)分離純化制得式IV所示的聚己二醇-布雷菲德菌素A 醋類衍生物； 所述步驟（1)中，所述式dl所示的聚己二醇、化OH、漠己酸己醋的物質(zhì)的量之比為1 : 3 ~4 ;4 ~4. 5 ; 所述步驟（3)中，所述式d3所示的化合物、布雷菲德菌A、1-(3-二甲氨基丙基）-3-己 基碳二亞胺、4-二甲氨基化晚的物質(zhì)的量之比為1:2. 0~2. 3:2. 5~3:0. 5~1 ;
式dl、d2、d3中，ri4代表平均聚合度，為20~90。
6. 如權(quán)利要求1所述的式I、式II、式III或式IV所示的PEG-布雷菲德菌素A醋類衍 生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
7. 如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述式I、式II、式III或式IV所示的 PEG-布雷菲德菌素A醋類衍生物在制備防治食管癌、肺癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌的藥物 中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述式I、式II、式HI或式IV所示的PEG-布 雷菲德菌素A醋類衍生物在制備防治肺癌或乳腺癌的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類聚乙二醇-布雷菲德菌素A酯類衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I、式II、式III或式IV所示，并提供了新化合物在制備防治肝癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、結(jié)腸癌和前列腺癌藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-77, C08G65-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104788668
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410816009
【發(fā)明人】朱勍, 張海峰, 鄭裕國(guó), 王亞軍
【申請(qǐng)人】浙江工業(yè)大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月24日