一種具有抗腫瘤活性的雜環(huán)聯(lián)苯芳基脲類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤的化合物，具體涉及一種具有抗 腫瘤活性的雜環(huán)聯(lián)苯芳基脲類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤作為全球較大的公共衛(wèi)生問題之一，極大地危害人類的健康，并將成為 新世紀(jì)人類的第一殺手。惡性腫瘤已不再只是發(fā)達(dá)工業(yè)國家的嚴(yán)重疾病，發(fā)展中國家面臨 著更大的疾病負(fù)擔(dān)。
[0003] 化學(xué)藥物治療作為治療腫瘤的重要手段之一，在近三十年已經(jīng)有了巨大的發(fā)展和 進(jìn)步，得到了一大批具有不同作用機(jī)制的臨床抗腫瘤藥物。但是抗腫瘤藥也存在許多不良 反應(yīng)，比如脫發(fā)，嘔吐，產(chǎn)生骨髓抑制，快速產(chǎn)生耐藥性等等，這些都導(dǎo)致化學(xué)藥物無法達(dá)到 預(yù)期的治療效果。因此新的抗腫瘤藥物的研宄與開發(fā)是目前藥學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題之 〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的雜環(huán)聯(lián)苯芳基脲類化合物及其制 備方法和應(yīng)用，該化合物在體外體現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性，能夠應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。
[0005] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0006] -種具有抗腫瘤活性的雜環(huán)聯(lián)苯芳基脲類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有抗腫瘤活性的雜環(huán)聯(lián)苯芳基脲類化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如下：
其中，R1為吲哚、五元雜環(huán)或六元雜環(huán)，R2為三氟甲基或三氟甲氧基，R 3為叔胺片段。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的雜環(huán)聯(lián)苯芳基脲類化合物，其特征在于： 所述的札為3-吡啶、2-甲氧基-5-嘧啶、4-吡唑、1-甲基-4-吡唑、5-嘧啶或5-吲哚。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的雜環(huán)聯(lián)苯芳基脲類化合物，其特征在于： 所述的馬為2-三氟甲氧基或3-三氟甲基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的雜環(huán)聯(lián)苯芳基脲類化合物，其特征在于： 所述的R3為二甲氨基、二乙氨基、二異丙氨基或嗎啉基。
5. 權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的具有抗腫瘤活性的雜環(huán)聯(lián)苯芳基脲類化合物的制 備方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 3-氨基-4-甲氧基苯甲酸與BOC酸酐反應(yīng)，得到3-((叔丁氧羰基）氨基）-4-甲氧 基苯甲酸； 2) 將3-((叔丁氧羰基）氨基）-4-甲氧基苯甲酸與醇胺片段縮合成酯，得到含有叔胺 片段的酯類化合物； 3) 用三氟乙酸將含有叔胺片段的酯類化合物中的叔丁氧羰基脫去，生成含有苯胺片段 的酯類化合物； 4) 將3-三氟甲基-5-溴苯胺或2-三氟甲氧基-5-溴苯胺與三光氣形成異氰酸酯，再 與含有苯胺片段的酯類化合物縮合，形成脲類化合物； 5) 在四（三苯基膦）鈀催化下，將脲類化合物與含有雜環(huán)的苯硼酸通過Suzuki反應(yīng)， 生成具有抗腫瘤活性的雜環(huán)聯(lián)苯芳基脲類化合物。
6. 權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的具有抗腫瘤活性的雜環(huán)聯(lián)苯芳基脲類化合物在制 備抑制VEGFR-2激酶活性藥物中的應(yīng)用。
7. 權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的具有抗腫瘤活性的雜環(huán)苯脲芳基聯(lián)類化合物在制 備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物是以VEGFR-2激酶為靶 點(diǎn)的藥物，包括抗肺癌、抗肝癌、抗胃癌、抗白血病、抗神經(jīng)癌、抗結(jié)腸癌、抗乳腺癌、抗宮頸 癌和抗胰腺癌的藥物。
9. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物為抑制腫瘤細(xì)胞增殖活 性的藥物。
10. 如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物為抑制肺癌細(xì)胞A549 和肝癌細(xì)胞SMCC-7721增殖活性的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種具有抗腫瘤活性的雜環(huán)聯(lián)苯芳基脲類化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物的結(jié)構(gòu)式為其中R1為吲哚、五元雜環(huán)或六元雜環(huán)，R2為三氟甲基或三氟甲氧基，R3為叔胺片段。通過五個(gè)步驟的有機(jī)合成反應(yīng)即可制得該化合物，具有反應(yīng)過程操作簡單、原料易得、反應(yīng)條件溫和、所用試劑便宜等優(yōu)點(diǎn)，適于制藥企業(yè)的大規(guī)模生產(chǎn)制造。該化合物對(duì)VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，并且能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖活性，可用于抗腫瘤藥物及抑制VEGFR-2激酶活性藥物的制備，具有良好的應(yīng)用前景和科研價(jià)值。
【IPC分類】A61P35-00, C07D213-40, C07D231-12, A61P35-02, C07D239-26, C07D209-08, C07D239-34
【公開號(hào)】CN104817489
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510107661
【發(fā)明人】張 杰, 盧聞, 高洪平, 王嗣岑, 潘曉艷, 張濤, 蘇萍, 賀浪沖
【申請(qǐng)人】西安交通大學(xué)
【公開日】2015年8月5日
【申請(qǐng)日】2015年3月11日