一種芳雜環(huán)酰胺取代的二芳基脲化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤的化合物，具體涉及一種芳雜環(huán) 酰胺取代的二芳基脲化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤作為全球較大的公共衛(wèi)生問題之一，極大地危害人類的健康，并將成為 新世紀人類的第一殺手。惡性腫瘤已不再只是發(fā)達工業(yè)國家的嚴重疾病，發(fā)展中國家面臨 著更大的疾病負擔(dān)。
[0003] 化學(xué)藥物治療作為治療腫瘤的重要手段之一，在近三十年已經(jīng)有了巨大的發(fā)展和 進步，得到了一大批具有不同作用機制的臨床抗腫瘤藥物。但是抗腫瘤藥也存在許多不良 反應(yīng)，比如脫發(fā)，嘔吐，產(chǎn)生骨髓抑制，快速產(chǎn)生耐藥性等等，這些都導(dǎo)致化學(xué)藥物無法達到 預(yù)期的治療效果。因此新的抗腫瘤藥物的研宄與開發(fā)是目前藥學(xué)領(lǐng)域的熱點和難點問題之 〇
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種芳雜環(huán)酰胺取代的二芳基脲化合物及其制備方法和 應(yīng)用，該化合物在體外體現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性，能夠應(yīng)用于抗腫瘤藥物的制備。
[0005] 為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0006] -種芳雜環(huán)酰胺取代的二芳基脲化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項】
1. 一種芳雜環(huán)酰胺取代的二芳基脲化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如下：
其中，Ar為含有特戊酰胺基或甲胺羰基的吡啶雜環(huán)，R1為三氟甲基、三氟甲氧基或鹵 素，R2為三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素或末端由叔胺基取代的碳原子數(shù)為2~3的烷氧基，其 中末端由叔胺基取代的碳原子數(shù)為2~3的烷氧基通過O原子連接于脲的對位。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳雜環(huán)酰胺取代的二芳基脲化合物，其特征在于：所述的叔 胺基中與N原子相連接的為直鏈烷基、環(huán)烷基或環(huán)氧烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳雜環(huán)酰胺取代的二芳基脲化合物，其特征在于：所述的叔 胺基為二甲氨基、嗎啉基或哌啶基。
4. 一種芳雜環(huán)酰胺取代的二芳基脲化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 5-溴-2-胺基吡啶通過取代反應(yīng)制得N-(5-溴吡啶-2-基）-2, 2-二甲基丙酰胺； 2. N-(5-溴吡啶-2-基）-2, 2-二甲基丙酰胺和對氨基苯硼酸鹽酸鹽通過Suzuki偶聯(lián) 反應(yīng)制得N-[5-(4-氨基苯基）吡啶-2-基]-2, 2-二甲基丙酰胺； 3. N-[5-(4-氨基苯基）吡啶-2-基]-2, 2-二甲基丙酰胺與含有雙取代基的苯胺通過 縮合反應(yīng)制得芳雜環(huán)酰胺取代的二芳基脲化合物。
5. -種芳雜環(huán)酰胺取代的二芳基脲化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 5-溴-2-甲基吡啶經(jīng)氧化反應(yīng)制得5-溴吡啶-2-羧酸，然后5-溴吡啶-2-羧酸依 次經(jīng)過取代反應(yīng)和氨化反應(yīng)，制得N-甲基-5-溴-吡啶甲酰胺； 或者4-溴-2-甲基吡啶經(jīng)氧化反應(yīng)制得4-溴吡啶-2-羧酸，然后4-溴吡啶-2-羧酸 依次經(jīng)過取代反應(yīng)和氨化反應(yīng)，制得N-甲基-4-溴-吡啶甲酰胺； 2. N-甲基-5-溴-吡啶甲酰胺和對氨基苯硼酸鹽酸鹽通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制得 5_ (4-氨基苯基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺； 或者N-甲基-4-溴-吡啶甲酰胺和對氨基苯硼酸鹽酸鹽通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制得 4_ (4-氨基苯基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺； 3) 5-(4-氨基苯基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺與含有雙取代基的苯胺通過縮合反應(yīng)制得 芳雜環(huán)酰胺取代的二芳基脲化合物； 或者4-(4-氨基苯基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺與含有雙取代基的苯胺通過縮合反應(yīng) 制得芳雜環(huán)酰胺取代的二芳基脲化合物。
6. 權(quán)利要求1-3中任意一項所述的芳雜環(huán)酰胺取代的二芳基脲化合物在制備抑制 VEGFR-2激酶活性藥物中的應(yīng)用。
7. 權(quán)利要求1-3中任意一項所述的芳雜環(huán)酰胺取代的二芳基脲化合物在制備抗腫瘤 藥物中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物是以VEGFR-2激酶為靶 點的藥物，包括抗肺癌、抗肝癌、抗胃癌、抗白血病、抗神經(jīng)癌、抗結(jié)腸癌、抗乳腺癌、抗宮頸 癌和抗胰腺癌的藥物。
9. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物為抑制腫瘤細胞增殖活 性的藥物。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物為抑制肺癌細胞A549 和肝癌細胞SMCC-7721增殖活性的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種芳雜環(huán)酰胺取代的二芳基脲化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物的結(jié)構(gòu)式為其中Ar為含有特戊酰胺基或甲胺羰基的吡啶雜環(huán)，R1、R2為三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素，R2還可為末端由叔胺基取代的碳原子數(shù)為2～3的烷氧基，通過O原子連接于脲的對位。通過三步有機合成反應(yīng)即可制得該化合物，具有反應(yīng)過程操作簡單、原料易得、反應(yīng)條件溫和、所用試劑便宜等優(yōu)點，適于制藥企業(yè)的大規(guī)模生產(chǎn)制造。該化合物對VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，并且能夠抑制腫瘤細胞的增殖活性，可用于抗腫瘤藥物及抑制VEGFR-2激酶活性藥物的制備，具有良好的應(yīng)用前景和科研價值。
【IPC分類】C07D213-81, A61P35-02, A61P35-00, C07D213-75
【公開號】CN104817493
【申請?zhí)枴緾N201510107596
【發(fā)明人】張 杰, 盧聞, 賀懷貞, 蘇萍, 王嗣岑, 潘曉艷, 張濤, 賀浪沖
【申請人】西安交通大學(xué)
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年3月11日