自10-脫乙酰巴卡丁iii以高收率制造卡巴他賽的新的方法及用于該方法的新穎中間體的制作方法
【專利說(shuō)明】自10-脫乙酰巴卡丁 I M以高收率制造卡巴他賽的新的方 法及用于該方法的新穎中間體 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及自10-脫乙酰巴卡丁 III制造卡巴他賽的新的方法及用于該方法的新 穎中間體，更詳細(xì)而言涉及以10-脫乙酰巴卡丁 III作為出發(fā)物質(zhì)而經(jīng)新穎中間體制造卡 巴他賽，可對(duì)比以往的技術(shù)，在更短的時(shí)間、以高收率，高純度更容易制造卡巴他賽而適合 于產(chǎn)業(yè)性大量生產(chǎn)的方法及用于該方法的新穎中間體。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 卡巴他賽具有下示化學(xué)式1的結(jié)構(gòu)，作為示優(yōu)秀的抗癌活性的物質(zhì)而在藥品等產(chǎn) 業(yè)其需要增加。但是，盡管卡巴他賽的需要增加，但由于目前開發(fā)的卡巴他賽的制造方法非 常低效率，低的生產(chǎn)性而有局限。
[0003] [化學(xué)式1]
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.卡巴他賽的制造方法，其包括： (1) 使化學(xué)式2的10-脫乙酰巴卡丁III與甲硅烷基化劑反應(yīng)而得到7-位置的羥基被 甲硅烷基化的自由基保護(hù)的化學(xué)式3的中間體的階段； (2) 將化學(xué)式3的中間體的10-位置的羥基甲基化而得到化學(xué)式4的中間體的階段； (3) 將化學(xué)式4的中間體的7-位置的羥基脫保護(hù)而得到化學(xué)式5的中間體的階段； (4) 將化學(xué)式5的中間體的7-位置的羥基甲基化而得到化學(xué)式6的中間體的階段； (5) 將化學(xué)式6的中間體的13-位置的羥基在化學(xué)式8的噁唑烷酸衍生物的存在下酯 化而得到化學(xué)式7的中間體的階段；及 (6) 將化學(xué)式7的中間體用酸處理而得到化學(xué)式1的卡巴他賽的階段；
在所述化學(xué)式中， Ac表;^乙醜基； Me表;^甲基； Ph表;^苯基； M表;^甲娃烷基化的自由基D
2. 權(quán)利要求1的卡巴他賽的制造方法，其中 甲娃烷基化劑選自：二烷基甲娃烷基化劑，^烷基芳基甲娃烷基化劑，烷基^芳基甲娃 烷基化劑，三芳基甲硅烷基化劑及這些的組合， 烷基是直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1~4的烷基， 芳基是碳原子數(shù)6~10的芳基。
3. 權(quán)利要求1的卡巴他賽的制造方法，其中甲硅烷基化劑選自：氯三乙基硅烷，t-丁基 二甲基甲硅烷基氯，t- 丁基氯二苯基硅烷及這些的組合。
4. 權(quán)利要求1的卡巴他賽的制造方法，其中第（1)階段的甲硅烷基化反應(yīng)在極性或非 極性有機(jī)溶劑中，在堿的存在下施行。
5. 權(quán)利要求4的卡巴他賽的制造方法，其中 極性有機(jī)溶劑選自：碳原子數(shù)1~5的醇，乙腈，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺，丙酮，四氫 呋喃，1，4-二噁烷及這些的組合， 非極性有機(jī)溶劑選自：二乙基醚，甲苯，苯，己烷，二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿及這些的組 合。
6. 權(quán)利要求4的卡巴他賽的制造方法，其中堿選自：吡啶，嘧啶，三乙基胺，二乙基胺， 異丙胺，N，N-二甲基氨基吡啶，二異丙胺，二異丙基乙基胺及這些的組合。
7. 權(quán)利要求1的卡巴他賽的制造方法，其中羥基的甲基化反應(yīng)使用選自二甲基硫酸 醋，甲基碘及三甲基氧鑰四氟硼酸鹽的1種以上的甲基化劑施行。
8. 權(quán)利要求1的卡巴他賽的制造方法，其中羥基的脫保護(hù)反應(yīng)使用酸、或者酸和有機(jī) 溶劑的混合物施行。
9. 權(quán)利要求8的卡巴他賽的制造方法，其中酸物質(zhì)選自：鹵化氫酸，硫酸，硝酸，磷酸， 氨基磺酸，過(guò)氯酸，鉻酸，亞硫酸，亞硝酸，鹵化酸，甲酸，乙酸，草酰乙酸，丙酸，草酸，乙醇 酸，酒石酸，檸檬酸，富馬酸，蘋果酸，琥珀酸，丁酸，三氟乙酸及這些的組合。
10. 權(quán)利要求8的卡巴他賽的制造方法，其中有機(jī)溶劑是碳原子數(shù)1~4的直鏈或分支 型醇。
11. 權(quán)利要求1的卡巴他賽的制造方法，其中在第（1)~第（5)階段，各階段的中間體 通過(guò)結(jié)晶化方法得到，此后不經(jīng)另外的純化而用于隨后階段。
12. 權(quán)利要求1的卡巴他賽的制造方法，其中還包括純化在各階段收獲的物質(zhì)的一個(gè) 以上的階段。
13. 下示化學(xué)式4的化合物：
在所述化學(xué)式4中， Ac表不乙醜基； Me表不甲基； M表不甲娃烷基化的自由基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中 M是三烷基甲硅烷基，二烷基芳基甲硅烷基，烷基二芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基， 烷基是直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1~4的烷基， 芳基是碳原子數(shù)6~10的芳基。
【專利摘要】本發(fā)明涉及從10-脫乙酰巴卡丁III制造卡巴他賽的新的方法及用于該方法的新穎中間體，更詳細(xì)而言涉及以10-脫乙酰巴卡丁III作為出發(fā)物質(zhì)而經(jīng)新穎中間體制造卡巴他賽，可在對(duì)比以往的技術(shù)更短的時(shí)間內(nèi)以高收率，高純度更容易制造卡巴他賽而適合于產(chǎn)業(yè)性大量生產(chǎn)的方法及用于該方法的新穎中間體。
【IPC分類】C07D305-14, A61K31-337, A61P35-00
【公開號(hào)】CN104822668
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380063361
【發(fā)明人】李羅榮, 金圣鎬, 金榮敏, 趙鎮(zhèn)淑, 金文宿
【申請(qǐng)人】株式會(huì)社三養(yǎng)生物制藥
【公開日】2015年8月5日
【申請(qǐng)日】2013年12月3日
【公告號(hào)】WO2014088281A1