一種可治療急性肺損傷等炎性疾病的單邊三氟甲基取代的二芐烯基環(huán)戊酮的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體而言，本發(fā)明設及具有急性肺損傷治療作用的一 種含有單邊=氣甲基取代的二節(jié)締基環(huán)戊酬化合物。另外，本發(fā)明還設及該種化合物的藥 物組合物W及抗炎用途等。
【背景技術】
[0002] 炎癥作為一種重要的病理過程在人體中十分常見，它本身是作為機體對于外來的 或者異體的刺激的一種自身免疫應答。而當該種應答失調或者過分應答導致機體的自損傷 時，就演變成了炎癥。在炎癥過程中，損傷因子會直接或間接造成組織和細胞的破壞。急性 肺損傷（AcuteLungInflammation，ALI)是由各種直接和間接致傷因素導致的肺泡上皮細 胞及毛細血管內皮細胞損傷，造成彌漫性肺間質及肺泡水腫，導致急性低氧性呼吸功能不 全。急性肺損傷W肺泡和肺實質中的急性炎癥過程為特征并且具有高發(fā)病率和死亡率的特 點。ALI/ARDS的發(fā)病機制非常復雜，該是由于機體常遭受內源性或外源性致病微生物及其 代謝產物的侵襲，W及中毒、休克、急性膜腺炎等均可引發(fā)機體組織細胞炎癥反應，繼而引 發(fā)感染、脈毒血癥等，并進一步誘發(fā)機體產生大量的炎性細胞因子主要有IL-6、比-8、IL-12 和TNF-a等。多項臨床研究表明，由炎癥因子和趨化因子形成的復雜的網絡在介導、放大 和延續(xù)急性肺損傷的過程中起重要作用。
[0003] 所W大多數(shù)的疾病都伴隨著炎癥的介導和發(fā)生，而炎癥的介導和發(fā)生又使得疾病 對于機體的損傷加重，如急性肺損傷、風濕性關節(jié)炎、糖尿病合并癥、癌癥、動脈粥樣硬化、 炎性腸病等。在該些過程中，促炎因子如TNF-a、比-6、IL-10等都起到了重要的作用。
[0004] 本發(fā)明人經過長期和艱苦的研究實驗，并且憑借一些運氣，獲得了一系列單邊= 氣甲基取代姜黃素類似物，發(fā)現(xiàn)它們具有抗炎活性，尤其是能用于治療由T肥-a和/或 IL-6超出正常量表達和釋放而導致的急性肺損傷。
[0005] 目前還沒有含有2位=氣甲基單邊取代的二節(jié)締基環(huán)戊酬類化合物治療炎癥引 起急性肺損傷的研究報道，本發(fā)明人經過長期和艱苦的研究實驗，獲得了一類結構中含有 =氣甲基單邊取代的二節(jié)締基環(huán)戊酬。后續(xù)生物實驗發(fā)現(xiàn)該化合物具有較好的抗炎活性， 尤其是能用于治療由TNF-a和/或IL-6超出正常量表達和釋放而導致的急性肺損傷。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明要解決的技術問題是提供新的急性肺損傷及抗炎藥物。
[0007] 具體而言，本發(fā)明提供了式（I)所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽：
[000引
【主權項】
1. 具有下列化學結構的化合物及其可藥用鹽或者前藥。
R為1-3個甲氧基取代基，取代基可以連在苯環(huán)的任何位置。
2. 根據權利要求1，在所有甲氧基的取代中，優(yōu)選自下列兩個化合物 2- [ (E) -2-甲氧基芐烯基]-5- [ (E) -2-三氟甲基芐烯基]環(huán)戊酮 2-[(E)-2-methoxybenzyIidene]-5-[(E)-2-trifluoromethylbenzylidene] cyclopentan-1-one 2- [ (E) -2，3-二甲氧基芐烯基]-5- [ (E) -2-三氟甲基芐烯基]環(huán)戊酮 2- ((E)-2,3-dimethoxybenzyIidene)-5-[(E)-2trifluoromethyl benzylidene] cyclopentan-1-one 2- [ (E) -2,4,6-三甲氧基芐烯基]-5- [ (E) -2-三氟甲基芐烯基]環(huán)戊酮 2-[ (E)-2,4,6-trimethoxybenzylidene]-5-[(E)-2trifluoromethylbenzyIidene] cyclopentan-1-one〇
3. 根據權利要求2,所優(yōu)選出的化合物具備下列結構
4. 權利要求1-3所涉及的化合物，其可以用于治療炎癥引起的疾病（如，急性肺損傷、 膿毒血癥等）或與炎癥相關的其它疾病。
5. 炎癥引起的疾病（如，急性肺損傷、膿毒血癥等）或與炎癥相關其它疾病的藥物組合 物，包括權利要求1-3所述的化合物和藥學上可接受的載體。
6. 權利要求5所述的藥物組合物，其被制成射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴 丸劑、軟膏劑、控釋、緩釋劑或納米制劑。
7. 權利要求1-3中所述的化合物在制備用于治療由炎癥引起的急性肺損傷或與炎癥 相關的疾病的藥物中的應用。
8. 治療由炎癥引起的急性肺損傷或與炎癥相關的疾病的方法，其包括向患者施用有效 量的權利要求1-3中所述的化合物或其前藥。
9. 權利要求4、5所述的化合物、藥物組合物、權利要求7所述的應用或權利要求8所述 的方法，其中由炎癥引起的肺損傷或與炎癥相關的疾病是由炎癥細胞因子（如，TNF-α和/ 或IL-6)超出正常量表達和釋放而導致的疾病。
10. 權利要求1-3所述的化合物、權利要求7所述的應用。其中由炎癥引起的肺損傷或 與炎癥相關的其它疾病選自膿毒血癥、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及相關綜合征、骨 關節(jié)炎、消化道炎癥、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、血管炎性綜合征、痛風性關節(jié)炎、神經炎癥、風濕 性關節(jié)炎、化學性疼痛、炎性疼痛、肉芽腫、肉芽腫性血管炎、動脈炎、皮膚炎癥、自身免疫性 疾病、脂膜炎、腹膜后纖維化、肝炎、肺炎、胰腺炎、過敏性炎癥、全身炎癥反應綜合癥、敗血 癥、感染性休克、與炎癥相關的代謝性疾病及其并發(fā)癥。
【專利摘要】本發(fā)明提供了具有緩解炎癥引起的急性肺損傷醫(yī)療用途的新型單邊三氟甲基二芐烯基環(huán)戊酮。另外，本發(fā)明還提供了該化合物的藥物組合物以及抗炎用途等。
【IPC分類】C07C45-64, A61P17-00, A61P31-00, A61P29-00, A61P25-00, A61P37-06, A61K31-122, A61P1-16, A61P1-18, A61P11-00, A61P19-02, C07C47-47, A61P37-08, A61P3-00, A61P19-08
【公開號】CN104829440
【申請?zhí)枴緾N201410315517
【發(fā)明人】馮建鵬, 劉志國, 胡杰, 王怡, 俞鵬天, 陳文波, 張亞利, 梁廣
【申請人】溫州醫(yī)科大學
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2014年6月27日