一種取代芳基苦參堿類化合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是一類新的苦參堿類化合物及其藥學(xué)上可 接受的鹽類，其制備方法和應(yīng)用，化合物具有抗腫瘤活性，可用于治療肝癌等相關(guān)癌癥的藥 物。
【背景技術(shù)】
[0002] 豆科槐屬植物苦參、苦豆子、廣豆根等干燥根及其地面部分提取的物質(zhì)中，已分離 出包括苦參堿（Matrine)、槐果堿（sophoca巧ine)等20余種生物堿（陰健、郭力弓，苦參， 中藥現(xiàn)代研究與臨床應(yīng)用，p424)。
[0003] 苦參堿具有廣泛的藥理學(xué)作用，如抗炎、抗病毒、抗風(fēng)濕、抗肝纖維化、抗腫瘤、 抗菌、抗過敏、抗寄生蟲、抗屯、律失常、消腫利尿、免疫及生物反應(yīng)調(diào)節(jié)作用等（蔣合眾， 苦參堿及氧化苦參堿藥理作用和制備方法研究進(jìn)展，實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2007,7(1): 89)。近年來報(bào)道苦參堿和槐果堿具有抗腫瘤惡病質(zhì)作用，其作用與抑制炎癥細(xì)胞因子有 關(guān)ZhangY,etal.SophocarpineandmatrineinhibittheproductionofTNF-alpha andIL-6inmurinemacrophagesandpreventcachexia-relatedsymptomsinducedby colon26adenocarcinomainmice，IntImmunopharmacol. 2008 ;8 (13-14):1767-72)。臨 床上苦參堿在治療慢性肝炎和肝纖維化等方面已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，近年來在抗腫瘤和防治 腫瘤惡病質(zhì)的作用日益受到重視（莊文選，孫莉華?？鄥A的臨床應(yīng)用，中華臨床醫(yī)藥與護(hù) 理，2005,2&3:89)。
[0004] 中國(guó)專利公開號(hào)CN103933038A公開了一組苦參堿類化合物用于制備抗肝纖維 化和抗肝癌藥物的應(yīng)用，但研發(fā)更多具備良好抗腫瘤效果、產(chǎn)率高且毒性小的苦參堿類化 合物仍然十分必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種取代芳基苦參堿類化合物。
[0006] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是，提供一種取代芳基苦參堿類化合物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的第=個(gè)目的是，提供一種取代芳基苦參堿類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽 類。
[000引本發(fā)明的第四個(gè)目的是，提供一種取代芳基苦參堿類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽 類的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的第五個(gè)目的是，提供一種取代芳基苦參堿類化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽類的應(yīng)用。
[0010] 為實(shí)現(xiàn)上述第一個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是；一種取代芳基苦參堿類化合 物，所述的苦參堿類化合物的結(jié)構(gòu)通式如下所示：
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種取代芳基苦參堿類化合物，其特征在于，所述的苦參堿類化合物的結(jié)構(gòu)通式如 下所示： 其中R選自i或ii或iii :
1. 取代苯基或萘基，苯環(huán)或萘環(huán)上取代基為烷氧基和烷基供電子基，烷氧基選自選自 甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基或節(jié)氧基；烷基選自飽和或不飽 和烴基，飽和烴基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、正戊基、環(huán)戊基、 正己基或環(huán)己基；不飽和烴基為芐基或取代芐基，取代芐基位于苯環(huán)的鄰、間或?qū)ξ唬瑔稳?代或多取代； ii. 取代苯基或萘基，苯環(huán)或萘環(huán)上取代基為吸電子基，選自乙?；⑾趸?、腈基、巰基、 磺?；Ⅴ?、醛基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代雜環(huán)； iii. 取代苯基或萘基，苯環(huán)或萘環(huán)上取代基為鹵素，鹵素選自氟、氯、溴、碘；取代基包 括單取代或多取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參堿類化合物，其特征在于，所述的R是乙氧基取代苯基或 萘基，或氟取代苯基或萘基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參堿類化合物，其特征在于，所述的R是對(duì)乙酰苯基或 6_乙氧基_2_蔡基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參堿類化合物，其特征在于，所述的苦參堿類化合物 是13_(3, 5-二二氟甲基苯基）苦參喊、13_(3, 5-二氟甲基苯基）苦參喊或13-(6-乙氧 基-2-萘基）苦參喊。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參堿類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步 驟：化合物槐果堿與苯基取代硼酸或者萘取代硼酸，Rh(Cod) 2BF4催化下，在1，4-二氧六 環(huán)/H2O(KVl)中KKTC回流反應(yīng)得到所述的苦參堿類化合物；所述的槐果堿的結(jié)構(gòu)式為
6. 權(quán)利要求1-4任一所述的苦參堿類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的苦參堿類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類，其特征在于，所述 的苦參堿類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類是鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、 檸檬酸鹽或甲磺酸鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的苦參堿類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類的制備方法，其特征 在于，包括以下步驟：所述的苦參堿類化合物與酸HA反應(yīng)得到其相應(yīng)的鹽類，HA為鹽酸、硫 酸、硫酸氫、氫溴酸、草酸、檸檬酸或甲磺酸。
9. 權(quán)利要求1-4任一所述的苦參堿類化合物、或權(quán)利要求6或7任一所述的苦參堿類 化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類在制備抗肝癌或抗炎藥物中的應(yīng)用。
10. 權(quán)利要求1-4任一所述的苦參堿類化合物、或權(quán)利要求6或7任一所述的苦參堿類 化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類在制備抑制人肝癌細(xì)胞株Hun-7的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種取代芳基苦參堿類化合物，所述的苦參堿類化合物的結(jié)構(gòu)通式如下所示，其中R選自單取代或多取代芳基以及取代萘環(huán)。本發(fā)明還提供這種苦參堿類化合物藥學(xué)上可接受的鹽類，及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明的取代芳基苦參堿類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽類，細(xì)胞試驗(yàn)證實(shí)其對(duì)于人肝癌細(xì)胞株Hun-7具有顯著的抑制作用，具有顯著抗肝癌的活性作用，在制備抗肝纖維化、抗肝癌藥物方面具有重大潛力；還具有毒性低等優(yōu)點(diǎn)，可用于制備藥物治療細(xì)胞因子和核轉(zhuǎn)錄因子NFκB參與的相關(guān)的炎癥性疾病。
【IPC分類】A61P35-00, A61P29-00, C07D471-22, A61K31-4375, A61P1-16
【公開號(hào)】CN104829619
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510207887
【發(fā)明人】吳秋業(yè), 何大偉, 趙慶杰, 柴曉云, 卓小斌, 徐洋
【申請(qǐng)人】中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年4月27日