一種氯蟲(chóng)酰胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及的是一種合成氯蟲(chóng)苯甲酰胺的可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的合成工藝，屬于藥物合 成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯蟲(chóng)酰胺是由杜邦公司開(kāi)發(fā)的一種新型高效，低毒的鄰甲酰胺類殺蟲(chóng)劑。上市后 取代了一些傳統(tǒng)的高毒性，高耐受性的農(nóng)藥。所占的市場(chǎng)份額很高，對(duì)氯蟲(chóng)苯甲酰胺的需 求高速增長(zhǎng)。因此開(kāi)發(fā)出一條成本低，污染小穩(wěn)定性高的氯蟲(chóng)酰胺合成路線具有極大的社 會(huì)及經(jīng)濟(jì)效益。目前關(guān)于氯蟲(chóng)酰胺的合成有較多的專利及文獻(xiàn)報(bào)道，比較成熟的工業(yè)化路 線中，合成氯蟲(chóng)酰胺的最后2步是以關(guān)鍵中間體3-溴-1- (3-氯P比啶-2-P比啶基)_1H_P比 唑-5-甲酸與2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酸反應(yīng)形成環(huán)合產(chǎn)物，然后甲胺的甲醇溶液 開(kāi)環(huán)生成氯蟲(chóng)酰胺。這兩步往往收率比較低，影響了氯蟲(chóng)酰胺的總收率。也有文獻(xiàn)報(bào)道用 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-lH-吡唑-5-甲酸乙酯或者3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡 啶基）-1H-吡唑-5-甲酰氯直接與2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺進(jìn)行?；磻?yīng)得 到氯蟲(chóng)酰胺，雖然合成步驟簡(jiǎn)化了，但是收率更低，無(wú)工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明提供了一種氯蟲(chóng)酰胺的合成新方法，該方法避免了合成惡嗪環(huán)的那一步， 將3-溴-1- (3-氯吡啶-2-吡啶基)-lH_吡唑-5-甲酸高收率的合成其N-羥基丁二酰亞 胺的活性酯（3)，3的活性很高，易與2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺直接進(jìn)行?；?應(yīng)，得到氯蟲(chóng)酰胺。相對(duì)于傳統(tǒng)氯蟲(chóng)酰胺合成路線，本路線原料易得，反應(yīng)簡(jiǎn)單，并且提高了 氯蟲(chóng)酰胺的收率，易工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] 該方法跟傳統(tǒng)方法相比，避免了合成噁嗪環(huán)的步驟，也避免了合成酰氯的步驟。無(wú) 需使用除水溶劑，無(wú)需氮?dú)獗Ｗo(hù)，避免了氯化亞砜的使用。合成的活性脂活性高，易與2-氨 基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺直接進(jìn)行?；磻?yīng)，條件溫和，收率高，污染小。易于工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0005] 上述方法的反應(yīng)方程式如下所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 氯蟲(chóng)酰胺的合成方法，其特征在于按照下述步驟進(jìn)行： (1) 往四口燒瓶中加入3-溴-1- (3-氯吡啶-2-吡啶基）IH-吡唑-5-甲酸，N-羥基 琥珀酰亞胺，DCC和無(wú)水THF將混合物在20-50°C下攪拌2小時(shí)至48小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減 壓蒸餾出去THF，將殘余物溶于氯仿中并用鹽水洗滌后分出氯仿層，用無(wú)水硫酸鎂干燥并將 氯仿蒸干即可得到3-溴-1- (3-氯吡啶-2-吡啶基）IH-吡唑-5-甲酸的NHS活性酯； (2) 將NHS活性酯溶于二惡烷加入四口燒瓶中于常溫下滴加2-氨基-5-氯-3-，N-二 甲基-苯甲酰胺的二惡烷溶液；滴完后反應(yīng)體系與20-KKTC下反應(yīng)1-48小時(shí)，減壓蒸餾將 二惡烷蒸掉2/3,加水，用二氯甲烷萃取兩次合并有機(jī)相，分別用5%的NaOH和5%的HCl洗 滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，將二氯甲烷除掉即可得到氯蟲(chóng)酰胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯蟲(chóng)酰胺的合成方法，其特征在于其中步驟（1)中 3-溴-1- (3-氯吡啶-2-吡啶基）IH-吡唑-5-甲酸和N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為 1:1-1:2〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯蟲(chóng)酰胺的合成方法，其特征在于其中步驟（1) 3-溴-1- (3-氯吡啶-2-吡啶基）IH-吡唑-5-甲酸和DCC的摩爾筆為1:1-1:2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯蟲(chóng)酰胺的合成方法，其特征在于其中步驟（I)THF的加入 量和3-溴-1- (3-氯吡啶-2-吡啶基）IH-吡唑-5-甲酸的體積摩爾比為5-20ml/lmmol。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯蟲(chóng)酰胺的合成方法，其特征在于其中步驟（2)其中活性酯 和加2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基-苯甲酰胺的摩爾比為1:1-1:8。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯蟲(chóng)酰胺的合成方法，其特征在于其中步驟（2)其中二惡烷 與活性酯的體積摩爾比為10-20ml/lmmol，二惡烷與2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基-苯甲 酰胺的體積摩爾比為2-5ml/mmol。
【專利摘要】本發(fā)明一種氯蟲(chóng)酰胺的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。將3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸高收率的合成其N-羥基丁二酰亞胺的活性酯（3）,3的活性很高，易與2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺直接進(jìn)行?；磻?yīng)，得到氯蟲(chóng)酰胺。相對(duì)于傳統(tǒng)氯蟲(chóng)酰胺合成路線，本路線原料易得，反應(yīng)簡(jiǎn)單，并且提高了氯蟲(chóng)酰胺的收率，易工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D401-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104844569
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510251379
【發(fā)明人】黃險(xiǎn)峰, 陸穎遜, 劉圓圓, 宋國(guó)強(qiáng)
【申請(qǐng)人】常州大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2015年5月18日