一種異吲哚啉酮衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種關(guān)于制備異吲哚啉酮的合成工藝，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 異吲哚啉酮是一類重要的生物和藥物活性的分子，如吲哚布洛芬[U.Ghosh，R. BhattacharyyaandA.Keche,Tetrahedron, 2010,66,2148]，stachybotrinC異H引噪 酉同片段[Y.Nozawa,K.Yamamoto,M.Ito,N.Sakai,K.Mizoue,F.MizobeandK.Hanada,J. Antibiot.，1997, 50, 635]、佐匹克隆[V.Gotor,F.Limeres,R.Garci'a，M.BayodandR.Bri eva,Tetrahedron:Asymmetry, 1997, 8, 995]和帕戈隆[M. -D.Chen,M. -Z.He,X.Zhou,L. -Q. Huang，Y._P.RuanandP.-Q.Huang,Tetrahedron, 2005, 61，1335]。異吲噪啉酮的構(gòu)建 方法一直是各國(guó)科研人員的研宄熱點(diǎn)。今年來(lái)，科研工作者發(fā)展了一系列金屬催化合成 異吲哚啉酮衍生物的方法。如2006年，Tokuda使用Pd(OAc)2-Cu(OAc)2催化體系下，CO 氛圍下發(fā)生節(jié)胺羰基化，得到異吲噪啉酮衍生物[K.Orito,M.Miyazawa,T.Nakamura,A. Horibata,H.Ushito,H.Nagasaki,M.Yuguchi,S.Yamashita,T.YamazakiandM.Tokuda,J. Org.Chem.，2006, 71，5951]。2008年，上海大學(xué)許斌教授課題組報(bào)道了消除-環(huán) 化-Suzuki串聯(lián)反應(yīng)，一步法高效地得到了異吲哚啉酮衍生物[C.SunandB.Xu，J.Org. Chem.，2008, 73, 7361]。2014年，武漢理工大學(xué)鄭化教授課題組發(fā)展了用鄰氰基苯甲醛和 芳徑，在三氟甲磺酸催化下通過(guò)傅克反應(yīng)構(gòu)建了異吲噪啉酮母核[J.Hu,H. -L.Qin,W.Xu,J. Li,F.ZhangandH.Zheng,Chem.Commun. 2014,]。但這些報(bào)道都有一定的局限性，如產(chǎn)率不 高，底物普適性不廣或需要苛刻的反應(yīng)條件，這些都限制了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和多樣性，制 約現(xiàn)代藥物化學(xué)的研宄。因此，發(fā)展簡(jiǎn)單高效、綠色的異吲哚啉酮衍生物的合成方法仍然具 有重要的意義。
[0003] 二芳基碘鑰鹽價(jià)廉易得，催化反應(yīng)條件溫和、化學(xué)選擇性高，可以作為羰基 化合物、芳環(huán)、雜環(huán)、炔徑和氧、硫、氮雜原子等親核性化合物的芳化試劑，在有機(jī)合成 中具有十分廣泛的應(yīng)用前景[(a)E.A.MerrittandB.Olofsson,Angew.Chem.Int. Ed. 2009, 48, 9052 ; (b)E.A.Merritt,B.Olofsson,Synthesis2011，4, 517]。我們的研宄就 是基于二芳基碘鑰鹽為底物，與鄰氰基苯甲醛一鍋煮，發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)，得到一系列多取代的 異吲哚啉酮衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種簡(jiǎn)單銅鹽催化的，以鄰氰基苯甲醛和二苯基 碘鑰三氟甲磺酸鹽衍生物為原料，操作簡(jiǎn)單、綠色高效的合成異吲哚啉酮衍生物的方法。
[0005] 本發(fā)明一種銅催化合成異吲哚啉酮的方法，以鄰氰基苯甲醛和二苯基碘鑰三氟甲 磺酸鹽衍生物為原料，加入適量溶劑后，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)生成異吲哚啉酮衍生物。反應(yīng)條件 為：空氣條件下，加熱到ll〇°C，反應(yīng)時(shí)間為8-12小時(shí)。
[0006] 所述的原料摩爾配比為鄰氰基苯甲醛：二苯基碘鑰三氟甲磺酸鹽為1:3。
[0007] 所述的原料鄰氰基苯甲醛可以2-氰基苯甲醛、5-氟-2-甲?；郊纂?、 4-溴-2-甲?；郊纂婧?-氯-2-甲酰基苯甲腈。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種銅催化合成異吲哚啉酮的方法，其特征在于以鄰氰基苯甲醛和二苯基碘鑰三氟 甲磺酸鹽衍生物為原料，加入適量溶劑后，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)生成異吲哚啉酮衍生物， 反應(yīng)條件為：空氣條件下，加熱到110 °c，反應(yīng)時(shí)間為8-12小時(shí)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種銅催化合成異吲哚啉酮的方法，其特征在于所述的原料 摩爾配比為鄰氰基苯甲醛：二苯基碘鑰三氟甲磺酸鹽為1 : 3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種銅催化合成異吲哚啉酮的方法，其特征在于所述的原 料鄰氰基苯甲醛可以2-氰基苯甲醛、5-氟-2-甲?；郊纂妗?-溴-2-甲?；郊纂婊?4-氯-2-甲?；郊纂?。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種銅催化合成異吲哚啉酮的方法，其特征在于所述的原料 二苯基碘鑰三氟甲磺酸鹽的結(jié)構(gòu)式為：
，其中R基團(tuán)是R=H，4-F，4-Br，3-Br，都能順利反應(yīng)得 到相應(yīng)的異吲哚啉酮衍生物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種銅催化合成異吲哚啉酮的方法，其特征在于所述的溶劑 為乙腈、二氯甲烷、甲醇、甲苯、二甲基亞砜、NN-二甲基甲酰胺；溶劑用量為2mL/ mmol氰 基醛。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種銅催化合成異吲哚啉酮的方法，其特征在于所述的銅催 化劑為碘化亞銅、溴化亞銅、三氟甲磺酸銅、氯化銅或高氯酸銅。
【專利摘要】本發(fā)明一種異吲哚啉酮衍生物的合成方法，涉及有機(jī)化工及精細(xì)化工領(lǐng)域。所用原料為本發(fā)明是以鄰氰基苯甲醛和二苯基碘鎓鹽作為原料，經(jīng)銅鹽催化劑催化，加熱條件下發(fā)生反應(yīng)，得到異吲哚啉酮類衍生物。使用本發(fā)明提出的方法，在加熱攪拌條件下，反應(yīng)8-12小時(shí)，即可得到異吲哚啉酮類衍生物，產(chǎn)率為41~74%。本反應(yīng)用簡(jiǎn)單易得的原料，一鍋法簡(jiǎn)便的合成了異吲哚啉酮類衍生物，原料全部參與產(chǎn)物的生成，具有很高的原子經(jīng)濟(jì)性，為合成異吲哚啉酮類衍生物提供了一條高效，綠色的合成新方法。
【IPC分類】C07D209-34
【公開號(hào)】CN104876850
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510292739
【發(fā)明人】劉莉, 唐佳騏, 李劍, 何明陽(yáng)
【申請(qǐng)人】常州大學(xué)
【公開日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年6月1日