多吡啶手性釕(Ⅱ)配合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及手性分子領(lǐng)域，尤其是涉及一種多吡啶手性釕（II)配合物及其制備 方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 分子手性在自然界生命活動中起著極為重要的作用。作為生命活動重要基礎(chǔ)的大 分子如核酸、蛋白質(zhì)、多糖等均具有手性。近年來，藥物手性的臨床意義已引起了人們的注 意，手性藥物的開發(fā)已成為國際熱點。
[0003] 研宄發(fā)現(xiàn)，人體的端粒區(qū)以及許多癌基因啟動子區(qū)存在大量的富G(鳥嘌呤堿基） 的重復序列，這些富G序列會形成一種四鏈DNA結(jié)構(gòu)（G-四鏈體結(jié)構(gòu)，簡稱G4)。研宄表明， 富G序列能夠形成形態(tài)各異的四鏈體結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)的變化主要取決于堿基序列（單鏈、雙 鏈、四鏈、非G堿基等）和實驗條件（金屬離子等）的微妙差異。例如，含有22個堿基的人 體端粒DNA(22AG)在不同堿金屬離子存在的條件下可以形成不同構(gòu)型的四鏈體。最具代表 性的是，在Na +溶液中，采用反平行的G4構(gòu)象（簡稱tel-Na +)，而在K+溶液中，卻呈現(xiàn)出平 行/反平行混雜型構(gòu)象（簡稱tel-K+)。由于具有特殊的生物學功能，有關(guān)四鏈體穩(wěn)定劑和 分子探針的研宄都取得了良好的進展，G4已經(jīng)成為特異性抗腫瘤藥物的一個潛在靶點。
[0004] 近十幾年來，有關(guān)四鏈體穩(wěn)定劑和分子探針的研宄都取得了良好的進展，一系列 能夠與G4選擇性結(jié)合的小分子和配合物都被發(fā)現(xiàn)或合成出來。在眾多分子中，釕配合物表 現(xiàn)出優(yōu)異的分子光開關(guān)效應(yīng)，擁有靈活的配體組裝能力以及較低的生物毒性，因此備受科 學家的青睞。而對釕配合物對G4是否存在手性選擇有著較大的爭議。左右旋手性釕配合 物由于不同的空間結(jié)構(gòu)，它們對G-四鏈DNA的作用是否相同，這方面缺乏系統(tǒng)的研宄。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種對含有22個堿 基的人體端粒DNA(22AG)有識別區(qū)分能力、穩(wěn)定能力不同的多吡啶手性釕（II)配合物及其 制備方法，并研宄其與tel-Na +的作用，從而為抗癌藥物的篩選提供理論依據(jù)。
[0006] 本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：
[0007] 多吡啶手性釕（II)配合物，在釕配合物[Ru(bpy)2(dppz)] 2+的主配體dppz上引 入咪挫啉酮（Imidazolone，idzo)，得到主配體雙吡啶并[3, 2_a :2'，3'_c]吩嘆-11，12-咪 唑酮-2,其分子結(jié)構(gòu)如下：
[0008]
【主權(quán)項】
1. 多吡啶手性釕（II )配合物，其特征在于，在釕配合物[Ru(bpy) 2(dppz)]2+的主配 體dppz上引入咪挫啉酮（Imidazolone, idzo)，得到主配體雙吡啶并[3, 2_a:2'，3' -c]吩 嗪-11，12-咪唑酮-2,其左旋及右旋配合物的分子結(jié)構(gòu)如下：
2. 如權(quán)利要求1所述的多吡啶手性釕（II )配合物的制備方法，其特征在于，該方法采 用以下步驟： (1) 向耐壓瓶中加入1，10-鄰菲羅啉-5, 6-二酮，以乙醇為溶劑，加熱攪拌溶解后，冷卻 至室溫，磁力攪拌下加入5, 6-二氨基苯并咪唑-2-酮，加熱回流15分鐘，過濾并收集產(chǎn)物 得主配體雙吡啶并[3, 2-a:2'，3' -c]吩嗪-11，12-咪唑酮-2(dppZ-idzo); (2) 向耐壓瓶中加入A-[Ru(bpy)2(py)2]· 12H20和主配體（dppz-idzo)，以乙二醇和 水的混合溶液為溶劑，在氬氣保護下加熱回流6h，冷卻室溫后加水稀釋，過濾，濾液中加 入飽和NH 4PF6，抽濾，洗滌，干燥得粗產(chǎn)品，再用中性氧化鋁層析柱分離，旋干洗脫劑即得 Δ - [Ru (bpy) 2 (dppz-idzo) ] (PF6) 2· 2H20〇
3. 如權(quán)利要求2所述的多吡啶手性釕（II )配合物的制備方法，其特征在于，步驟（2) 還可以采用以下步驟： 向耐壓瓶中加入A-[Ru(bpy)2(py)2]· 12H20和主配體（dppz-idzo)，以乙二醇和水 的混合溶液為溶劑，在氬氣保護下加熱回流6h，冷卻室溫后加水稀釋，過濾，濾液中加入 飽和NH4PF 6，抽濾，洗滌，干燥得粗產(chǎn)品，再用中性氧化鋁層析柱分離，旋干洗脫劑即得 Λ - [Ru (bpy) 2 (dppz-idzo) ] (PF6) 2· 2H20〇
4. 如權(quán)利要求2所述的多吡啶手性釕（II )配合物的制備方法，其特征在于，所述的 Δ-[Ru (bpy)2 (py)2] · 12H20 和主配體（dppz-idzo)的摩爾比為 1:1。
5. 如權(quán)利要求3所述的多吡啶手性釕（II )配合物的制備方法，其特征在于，所述的 Λ-[Ru (bpy)2 (py)2] · 12H20 和主配體（dppz-idzo)的摩爾比為 1:1。
6. 如權(quán)利要求2或3所述的多吡啶手性釕（II )配合物的制備方法，其特征在于，所述 的乙二醇和水按體積比為9:1構(gòu)成混合溶液。
7. 如權(quán)利要求2或3所述的多吡啶手性釕（II )配合物的制備方法，其特征在于，所述 的洗脫劑由乙腈和乙醇按體積比5:1混合而成。
8. 如權(quán)利要求1所述的多吡啶手性釕（II )配合物的應(yīng)用，其特征在于，該配合物在由 鈉離子穩(wěn)定的反平行的端粒G-四鏈體上進行結(jié)合，左旋的釕配合物結(jié)合及穩(wěn)定性強于右 旋的釕配合物。
9. 如權(quán)利要求8所述的多吡啶手性釕（II )配合物的應(yīng)用，其特征在于，所述的端粒 G-四鏈體為端粒反平行結(jié)構(gòu)的G-四鏈體DNA。
【專利摘要】本發(fā)明涉及多吡啶手性釕(Ⅱ)配合物及其制備方法和應(yīng)用，在釕配合物[Ru(bpy)2(dppz)]2+的主配體dppz上引入咪唑啉酮(Imidazolone,idzo)，制備得到了兩個互為同分異構(gòu)體的手性釕配合物，運用熒光滴定、結(jié)合比、熱變形、圓二色譜(CD)等手段研究了這兩個手性對稱的釕配合物對不同G-四鏈體親和能力及對結(jié)構(gòu)的識別能力。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所制備的手性釕配合物對由鈉離子誘導的反平行構(gòu)象的端粒G-四鏈體的作用具有明顯的手性選擇性，左旋的對映體對鈉離子誘導的反平行構(gòu)象的端粒G-四鏈體的鍵合與穩(wěn)定能力明顯強于右旋的釕配合物。
【IPC分類】C07F15-00, G01N21-64, C09K11-06
【公開號】CN104876968
【申請?zhí)枴緾N201510210564
【發(fā)明人】徐進紅, 石碩, 姚天明, 黃海量
【申請人】同濟大學
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年4月28日