苯海拉明的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種苯海拉明的制備方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯海拉明是合成抗組胺藥暈海寧、鹽酸苯海拉明和檸檬酸苯海拉明（枸椽酸苯海 拉明）關(guān)鍵醫(yī)藥中間體，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)需求量大，具有良好的市場(chǎng)前景。
[0003] 目前已報(bào)道的苯海拉明的合成路線較少，主要采用以下三條合成路線來合成：
[0004] (1)以二苯基氯甲烷或者二苯基溴甲烷為原料，與二甲氨基乙醇進(jìn)行親核取代反 應(yīng)制備苯海拉明。該反應(yīng)過程中會(huì)發(fā)生二甲氨基位置的季銨鹽化，造成純化過程復(fù)雜，產(chǎn)品 收率低。
[0005] (2)以二苯甲醇原料，先和2-氯乙醇進(jìn)行醚化，再和二甲胺反應(yīng)制備苯海拉明。
[0006] (3)以二苯甲醇原料，先和對(duì)甲苯磺酸進(jìn)行分子間醚化生成二苯甲醚，再與二甲氨 基乙醇進(jìn)行醚交換反應(yīng)制備苯海拉明。該工藝中用到大量的對(duì)甲苯磺酸且不能循環(huán)利用， 造成生產(chǎn)成本比較高。
[0007] 因此，需要繼續(xù)開發(fā)產(chǎn)品收率高、純度好、制備工藝簡(jiǎn)單和成本低的工藝路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種制備工藝簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、成本低、產(chǎn) 品得率高和純度高的苯海拉明的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷。
[0009] 本發(fā)明提供一種苯海拉明的無溶劑制備方法，該方法包括：二苯甲醇和二甲氨基 乙醇為原料，在二丁基氧化錫和離子液化合物存在下，二苯甲醇和二甲氨基乙醇進(jìn)行分子 間脫水反應(yīng)，得到苯海拉明。反應(yīng)式如下：
[0010]
[0011] 下面，具體地說明本發(fā)明的制備方法。
[0012] 在本發(fā)明中，所述離子液化合物（下文簡(jiǎn)稱ILs)為選自如下結(jié)構(gòu)式表示的離子液 化合物之中：
[0013]
[0014] 在所述結(jié)構(gòu)式A和B中，R為C1-C 8的烷基，X為Cl或Br。在本發(fā)明中，所述離 子液化合物優(yōu)選為如下化合物，其中R優(yōu)選為C2~C 5的烷基，最優(yōu)選為乙基或丙基基；X為 Cl或Br，優(yōu)選為Br。該離子液化合物具體的實(shí)例可以為溴化N-正丙基吡啶、溴化N-乙基 吡啶、溴化1-甲基-3-正丙基基咪唑鹽或溴化1-甲基-3-正丁基咪唑鹽。
[0015] 在本發(fā)明的制備方法中，在二苯甲醇和二甲氨基乙醇的脫水反應(yīng)中，二丁基氧化 錫與二苯甲醇的摩爾比為I : 1~1 : 10,優(yōu)選為1 : 1.2~1 : 5,最優(yōu)選為1 : 1.5; 二丁基氧化錫的用量為二苯甲醇的〇. 5~15%，優(yōu)選為3~10%，最優(yōu)選為8%，按重量計(jì)； 所述離子液化合物的用量為使得該離子液化合物用量為二苯甲醇用量的〇. 2~10%，最優(yōu) 選為3%，按重量計(jì)。
[0016] 在二苯甲醇和二甲氨基乙醇的脫水反應(yīng)中，在二丁基氧化錫和離子液化合物存在 下，回流溫度下攪拌反應(yīng)8~20h;采用氣相色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；當(dāng)二苯甲醇反應(yīng)完畢后，先 低溫減壓蒸餾蒸除多余的二甲氨基乙醇（沸點(diǎn)134°C )，再升高溫度減壓蒸餾得產(chǎn)品苯海拉 明（163-167°C，0.4Kpa)。
[0017] 有益效果
[0018] 本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0019] (1)在本發(fā)明以二苯甲醇和二甲氨基乙醇為原料，在二丁基氧化錫和離子液化合 物存在下，二苯甲醇和二甲氨基乙醇進(jìn)行分子間脫水反應(yīng)，得到苯海拉明。由于為無溶劑反 應(yīng)且二丁基氧化錫和離子液可以循環(huán)利用（循環(huán)使用10次以上，收率基本保持不變），該工 藝具有無污染和產(chǎn)率高的特點(diǎn)。
[0020] (2)本發(fā)明的苯海拉明的制備方法，該技術(shù)路線具有路線短、操作簡(jiǎn)便、無污染，脫 水劑和催化劑可以循環(huán)使用，易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)，是一種非常經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便的制備苯海拉 明的方法。
[0021] (3)本發(fā)明的產(chǎn)品收率高，可以達(dá)到95 %以上，且純度可以達(dá)到99 %以上，可以滿 足作為藥物中間體對(duì)純度的要求。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步更詳細(xì)的描述，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施 例。
[0023] 實(shí)施例1
[0024] 在250mL單口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇26. 7克 (0. 3mol)、2. 9克（占二苯甲醇質(zhì)量的8% )二丁基氧化錫和離子液溴化N-正丙基吡啶I. 1 克（占二苯甲醇質(zhì)量的3%)，該反應(yīng)混合物在攪拌回流中反應(yīng)。反應(yīng)采用氣相色譜檢測(cè)反 應(yīng)進(jìn)行程度。在反應(yīng)IOh后，反應(yīng)完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲氨基乙醇（可以回收 再利用），再升高溫度進(jìn)行減壓蒸餾得得到苯海拉明49. 0克，產(chǎn)率96. 0%，氣相分析純度 99. 5%〇
[0025] 實(shí)施例2
[0026] 在250mL單口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇26. 7克 (0. 3mol)、1. 1克（占二苯甲醇質(zhì)量的3% )二丁基氧化錫和離子液溴化N-正丙基吡啶I. 1 克（占二苯甲醇質(zhì)量的3%)，該反應(yīng)混合物在攪拌回流中反應(yīng)。反應(yīng)采用氣相色譜檢測(cè)反 應(yīng)進(jìn)行程度。在反應(yīng)20h后，反應(yīng)完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲氨基乙醇（可以回收 再利用），再升高溫度進(jìn)行減壓蒸餾得得到苯海拉明48. 6克，產(chǎn)率95. 1 %，氣相分析純度 99. 0%〇
[0027] 實(shí)施例3
[0028] 在250mL單口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇35. 6克 (0· 4mol)、3· 68克（占二苯甲醇質(zhì)量的10% )二丁基氧化錫和離子液溴化1-甲基-3-乙 基咪唑鹽1. 8克（占二苯甲醇質(zhì)量的5% )，該反應(yīng)混合物在攪拌回流中反應(yīng)。反應(yīng)采用氣 相色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度。在反應(yīng)8h后，反應(yīng)完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲氨基乙醇 (可以回收再利用），再升高溫度進(jìn)行減壓蒸餾得得到苯海拉明49. 5克，產(chǎn)率97. 0%，氣相 分析純度99. 6%。
[0029] 實(shí)施例4
[0030] 在250mL單口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇35. 6克 (0· 4mol)、3· 68克（占二苯甲醇質(zhì)量的10% )二丁基氧化錫和離子液氯化1-甲基-3-乙 基咪唑鹽1. 8克（占二苯甲醇質(zhì)量的5% )，該反應(yīng)混合物在攪拌回流中反應(yīng)。反應(yīng)采用氣 相色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度。在反應(yīng)15h后，反應(yīng)完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲氨基乙醇 (可以回收再利用），再升高溫度進(jìn)行減壓蒸餾得得到苯海拉明49. 3克，產(chǎn)率96. 5%，氣相 分析純度99. 2%。
[0031] 實(shí)施例5
[0032] 在250mL單口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇53. 4克 (0. 6mol)、2. 6克（占二苯甲醇質(zhì)量的7% )二丁基氧化錫和離子液溴化1-甲基-3-正丙 基咪唑鹽1. 8克（占二苯甲醇質(zhì)量的5% )，該反應(yīng)混合物在攪拌回流中反應(yīng)。反應(yīng)采用氣 相色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度。在反應(yīng)8h后，反應(yīng)完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲氨基乙醇 (可以回收再利用），再升高溫度進(jìn)行減壓蒸餾得得到苯海拉明50. 0克，產(chǎn)率98. 0%，氣相 分析純度99. 5%。
[0033] 實(shí)施例6
[0034] 實(shí)施例5最后減壓蒸餾的剩余的二丁基氧化錫和離子液中，加入36. 8克（0. 2mol) 二苯甲醇和二甲氨基乙醇26. 7克（0. 3mol)，該反應(yīng)混合物在攪拌回流中反應(yīng)。反應(yīng)采用氣 相色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度。在反應(yīng)IOh后，反應(yīng)完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲氨基乙醇 (可以回收再利用），再升高溫度進(jìn)行減壓蒸餾得得到苯海拉明49. 5克，產(chǎn)率97. 0%，氣相 分析純度99. 5%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種苯海拉明的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟，以二苯甲醇和二甲氨 基乙醇為原料，在二丁基氧化錫和離子液化合物存在下，二苯甲醇和二甲氨基乙醇進(jìn)行分 子間脫水反應(yīng)，得到苯海拉明，反應(yīng)式如下，其中ILs為離子液化合物，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于所述離子液化合物為選自 如下結(jié)構(gòu)式表示的離子液化合物之中：在所述結(jié)構(gòu)式A和B中，R為Ci~C 8的烷基，X為Cl或Br。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于其中R優(yōu)選為C 2~C 5的 烷基，最優(yōu)選為乙基或丙基基；X為優(yōu)選為Br。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于該離子液化合物為溴化 N-正丙基吡啶、溴化N-乙基吡啶、溴化1-甲基-3-正丙基基咪唑鹽或溴化1-甲基-3-正 丁基咪唑鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于二丁基氧化錫與 二苯甲醇的摩爾比為I : 1~1 : 10,優(yōu)選為1 : 1.2~1 : 5,最優(yōu)選為1 : 1.5。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于，按重量計(jì)；二丁 基氧化錫的用量為二苯甲醇的〇. 5~15%，優(yōu)選為3~10%，最優(yōu)選為8%。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于，按重量計(jì)，所述 離子液化合物的用量為二苯甲醇用量的0. 2~10%，最優(yōu)選為3%。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于，在二苯甲醇和 二甲氨基乙醇的脫水反應(yīng)中，在二丁基氧化錫和離子液化合物存在下，回流溫度下攪拌反 應(yīng)8~20h ;采用氣相色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；當(dāng)二苯甲醇反應(yīng)完畢后，先低溫減壓蒸餾蒸除多 余的二甲氨基乙醇，再升高溫度減壓蒸餾得產(chǎn)品苯海拉明。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于，在250mL單 口瓶中加入36. 8克（0· 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇53. 4克（0· 6mol)、2· 6克二丁基氧 化錫和離子液溴化1-甲基-3-正丙基咪唑鹽1. 8克，該反應(yīng)混合物在攪拌回流中反應(yīng)，反 應(yīng)采用氣相色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度，在反應(yīng)8h后，反應(yīng)完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲 氨基乙醇，再升高溫度進(jìn)行減壓蒸餾得得到苯海拉明50. 0克，產(chǎn)率98. 0%，氣相分析純度 99. 5%〇10. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的苯海拉明的制備方法，其特征在于，在250mL單 口瓶中加入36. 8克（0. 2mol)二苯甲醇、二甲氨基乙醇35. 6克（0. 4mol)、3. 68克二丁基 氧化錫和離子液溴化1-甲基-3-乙基咪唑鹽1. 8克，該反應(yīng)混合物在攪拌回流中反應(yīng)，反 應(yīng)采用氣相色譜檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度，在反應(yīng)8h后，反應(yīng)完畢，先減壓蒸餾除去多余的二甲 氨基乙醇，再升高溫度進(jìn)行減壓蒸餾得得到苯海拉明49. 5克，產(chǎn)率97. 0%，氣相分析純度 99. 6%〇
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種苯海拉明的制備方法，以二苯甲醇和二甲氨基乙醇為原料，在二丁基氧化錫和離子液化合物存在下，二苯甲醇和二甲氨基乙醇進(jìn)行分子間脫水反應(yīng)，得到苯海拉明。該制備工藝簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、成本低、產(chǎn)品得率高和純度高。
【IPC分類】C07C213/06, C07C217/10
【公開號(hào)】CN104892435
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510161376
【發(fā)明人】宗乾收, 汪劍波, 宋熙熙, 邱觀音生, 包琳, 繆程平, 張洋
【申請(qǐng)人】嘉興學(xué)院
【公開日】2015年9月9日
【申請(qǐng)日】2015年4月7日