制備3-甲?；?頭孢霉毒核衍生物的氧化方法
【專利說明】
[0001] 本申請是中國專利申請201180022907. 2的分案申請，該中國專利申請的申請日 為2011年5月9日，發(fā)明名稱是"制備3-甲?；?頭孢霉毒核衍生物的氧化方法"。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的將3-羥基-甲基-頭孢霉毒核（cephem)衍生物氧化成相 應(yīng)的3-甲?；?頭孢霉毒核衍生物的方法。尤其是，這種氧化方法是用于制備式（I)的 7_ [2-(5-氨基-[1，2, 4]噻二唑-3-基）-2-羥基亞氨基-乙?；被鵠-3-甲酰基-8-氧 雜-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物，其中使用10-1-3類型的高 價碘氧化劑例如二（乙酰氧基）碘-苯（BAIB)和催化劑例如2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基 氧基（TEMPO)的組合。這些式（I)化合物是在合成頭孢托羅中的中間體。
[0003]

【背景技術(shù)】
[0004] WO-01/90111描述了式（I)化合物以及制備這些化合物的方法。WO-01/90111還 描述了制備頭孢托羅的方法。制備頭孢托羅的其它方法也可以參見W0-99/65920和Drugs of the Future, 30(1)，第 11-22 頁（2005)。
[0005] 頭孢托羅是母體給藥的頭孢菌素，其具有對于大多數(shù)青霉素結(jié)合蛋白的高親和 性，包括mecA產(chǎn)品青霉素結(jié)合蛋白（PBP) 2a，使其具有抵抗耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) (MRSA)的活性。頭孢托羅顯示出抵抗相關(guān)的抗性的體內(nèi)革蘭氏 陽性和革蘭氏陰性病原的廣譜活性，并具有誘導(dǎo)抗性的低傾向性。其是在體外作為水溶性 前藥頭孢托羅酯給藥的，后者快速地在血漿中分裂形成頭孢托羅、二乙?；虲O 2。頭孢托 羅和頭孢托羅酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。
[0006]
[0007] WO-01/90111公開了兩種氧化工序（在第16頁中的實施例2)以將式（II)的3-羥 基-甲基-頭孢霉毒核衍生物氧化成相應(yīng)式（I)的3-甲酰基-頭孢霉毒核衍生物：
[0008]
[0009] W0-01/90111中描述的第一種氧化工序使用無機(jī)次鹵酸鹽例如次氯酸鈉和 2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基（TEMPO)的混合物，從而反應(yīng)混合物是水和二氯甲烷的兩 相混合物，其進(jìn)行劇烈攪拌。取代基R 1是羥基保護(hù)基團(tuán)（三苯基甲基），R2是羧酸保護(hù)基團(tuán) (二苯基甲基）。報告的產(chǎn)率是74%。
[0010] W0-01/90111中描述的第二種氧化工序使用MnO2作為氧化劑，懸浮在四氫呋喃和 二氯甲烷的混合物中。報告的產(chǎn)率是52%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 總體而言，本發(fā)明涉及使用氧化劑將伯醇氧化成醛。許多現(xiàn)有技術(shù)公知的氧化劑 是已知的，例如瓊斯（Jones)試劑（在水中的絡(luò)酸和硫酸），科林斯（Collins)試劑（二 吡啶Cr (VI)氧化物），Dess-Martin高碘烷，氯化鉻酸吡啶鐵鹽（PCC)，二鉻酸吡啶輸鹽 (PDC)，Mn02,〇-碘氧基苯甲酸（IBX)，甲基-2-碘氧基苯甲酸酯，異丙基-2-碘氧基苯甲 酸酯，三氯異氰尿酸，以及TEMPO與無機(jī)次氯酸鹽的組合。選擇最合適的氧化劑是繁瑣的過 程，因為必須衡量各種問題例如向羧酸的過度氧化、產(chǎn)率、雜質(zhì)、成本、反應(yīng)時間、規(guī)?；?可能性等從而達(dá)到最佳結(jié)果。
[0012] W0-01/90111中公開的用于將式（II)的3-羥基甲基-頭孢霉毒核衍生物氧化成 相應(yīng)式（I)的3-甲?；?頭孢霉毒核衍生物的氧化工序（在第16頁中的實施例2)具有 以下缺點：
[0013] ?低產(chǎn)率：當(dāng)使用MnO2時為52%
[0014] ?低產(chǎn)率：當(dāng)使用次氯酸鈉和TEMPO的組合作為氧化劑時為74%
[0015] ?次氯酸鈉需要以連續(xù)方式仔細(xì)計量以使過度氧化盡可能少（形成S-氧化物）
[0016] ?水和二氯甲烷的非均相兩相體系需要劇烈攪拌
[0017] ?需要大量溶劑：約7.6升/摩爾。
[0018] 發(fā)現(xiàn)上述將式（II)的3-羥基甲基-頭孢霉毒核衍生物氧化成相應(yīng)式（I)的3-甲 ?；?頭孢霉毒核衍生物中的缺點可以在組合使用10-1-3類型的高價碘氧化劑例如二 (乙酰氧基）碘-苯（BAIB)和催化劑例如2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基（TEMPO)時得 以克服。這種氧化體系使用催化量的〇. 05-0. 2摩爾的TEMPO和稍微過量的1-1. 2摩爾的 BAIB。BAIB再生了在氧化反應(yīng)期間被消耗的TEMPO,從而閉合催化循環(huán)。這種氧化工序具 有以下優(yōu)點：
[0019] ?改進(jìn)的產(chǎn)率：達(dá)到84%
[0020] ?改進(jìn)的純度范圍為92. 8-97. 9% (使用LC檢測的純度），與當(dāng)在室內(nèi)重復(fù)上述現(xiàn) 有工序時的純度為83-92%相比
[0021] ?沒有關(guān)于氧化劑的添加速率的問題和沒有過度氧化的問題，從而獲得更高的產(chǎn) 品品質(zhì)
[0022] ?-種有機(jī)相，所以不需要劇烈攪拌，所以更容易和更有利地擴(kuò)大規(guī)模
[0023] ?溶劑的用量體積較低：2-5升/摩爾。
[0024] 本發(fā)明涉及一種制備式⑴的7-[2-(5_氨基-[1，2, 4]噻二唑-3-基）-2_羥 基-亞氨基-乙?；被鵠-3-甲酰基-8-氧雜-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-羧酸衍生物的方法：
[0025]
[0026] 其中R1是羥基保護(hù)基團(tuán)，R 2是羧酸保護(hù)基團(tuán)，此方法的特征在于包括在合適的溶 劑中使用10-1-3類型的高價碘氧化劑與選自2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基（TEMPO)、 4-羥基-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基和4-(乙酰基氨基）-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶 基氧基中的催化劑的組合來氧化式（II)化合物：
[0027]
[0028] 所述高價碘氧化劑是例如二（乙酰氧基）碘-苯（BAIB)或[二（1，1，1-三氟乙 酰氧基）碘]苯（BTIB)。
[0029] 這里使用的術(shù)語"羥基保護(hù)基團(tuán)"表示通常用于代替羥基中的氫原子的保護(hù)基團(tuán)。 這種基團(tuán)的例子是例如芐基，苯基乙基，萘基甲基，三苯基甲基，或三（Cp 6烷基）甲硅 烷基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基-二甲基甲硅烷基。常用的羥基保護(hù)基團(tuán)是三苯基甲 基（也稱為三苯甲基）。
[0030] 這里使用的術(shù)語"羧酸保護(hù)基團(tuán)"表示通常用于代替羧基中的氫原子的保護(hù)基團(tuán)。 這種基團(tuán)的例子是例如二苯基甲基，叔丁基，對-硝基芐基，對-甲氧基芐基，甲氧基甲基 等。二苯基甲基是常用的羧酸保護(hù)基團(tuán)。
[0031] 這里使用的術(shù)語"(V6烷基"表示直鏈和支化的具有1-6個碳原子的飽和烴基團(tuán)， 例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、戊基、己基等。
[0032] 10-1-3類型的高價碘氧化劑可以參見De Mico A.等，J. Org. Chem.，62, 6974-6977 (1997)，是例如二（乙酰氧基）碘-苯（BAIB)或[二（1，1，1-三氟乙 酰氧基）碘]苯（BTIB)。
[0033] 選自2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基（TEMPO)、4_羥基-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌 啶基氧基和4-(乙?；被?2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基中的催化劑的用量是在基 于式（II)化合物計的0.05-0. 2摩爾范圍內(nèi)，10-1-3類型的高價碘氧化劑的用量是在基于 式（II)化合物計的1-1. 2摩爾范圍內(nèi)。在實踐中，催化劑的用量通常是0. 1摩爾，10-1-3 類型的高價碘氧化劑的用量是1. 1摩爾，基于式（II)化合物計。
[0034] 用于本發(fā)明氧化方法中的合適的溶劑是選自鹵代烴，例如二氯甲烷，酯，例如乙酸 乙酯；醚，例如四氫呋喃；徑，例如甲苯；極性溶劑，例如丙酮和乙腈；以及它們的溶劑混合 物，例如二氯甲烷與四氫呋喃、乙腈或乙酸乙酯的溶劑混合物，乙酸乙酯與四氫呋喃的溶劑 混合物，以及甲苯與四氫呋喃的溶劑混合物。
[0035] 實驗部分
[0036] 一般氧化工序
[0037] ?將1摩爾的7- [2- (5-氨基-[1，2, 4]噻二唑-3-基）-2-三苯甲基氧基亞氨基-乙 ?；被鵠-3-羥基甲基-8-氧雜-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二 苯甲基酯（化合物2)加入反應(yīng)容器，
[0038] ?加入溶劑并冷卻到10°C，
[0039] ?加入0. 10摩爾的選自2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基（TEMPO)、4-羥 基-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基和4-(乙?；被?2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧 基中的催化劑，
[0040] ?再攪拌5分鐘，
[0041] ?加入I. 1摩爾的選自二（乙酰氧基）碘-苯（BAIB)的10-1-3類型的高價碘氧 化劑，
[0042] ?攪拌直到完全轉(zhuǎn)化（通過LC檢測）
[0043] ?后處理工序：
[0044] 反應(yīng)產(chǎn)物通過加入反溶劑例如環(huán)己烷來沉淀（其它合適的反溶劑是甲基環(huán)己 烷、異辛烷、二異丙基醚和環(huán)戊基甲基醚）
[0045] 過濾出沉淀物，
[0046] 洗滌沉淀物，
[0047] 分離出的7- [2- (5-氨基-[1，2, 4]噻二唑-3-基）-2-三苯甲基氧基亞氨基-乙 酰基氨基]-3-甲?；?8-氧雜-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二苯 甲基酯（化合物（1))于30°C在真空下干燥。
[0048] 結(jié)果：催化劑是TEMPO (2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基）且10-1-3類型的高價 碘氧化劑是BAIB。
[0049]
[0050]
【主權(quán)項】
1. 一種制備頭孢托羅的方法，包括以下步驟： (a) 制備式⑴的7-[2-(5-氨基-[1，2, 4]噻二唑-3-基）-2-羥基-亞氨基-乙?；?氨基]-3-甲酰基-8-氧雜-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物：其中R1是羥基保護(hù)基團(tuán)，R2是羧酸保護(hù)基團(tuán)，此方法的特征在于包括：(a)在合適的 溶劑中使用10-1-3類型的高價碘氧化劑與選自2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基、4-羥 基-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基和4-(乙?；被?2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧 基中的催化劑的組合來氧化式（Π )化合物：其中所述高價碘氧化劑是選自二（乙酰氧基）碘-苯和[二（1，1，1-三氟乙酰氧基） 碘]苯；和 (b) 從所述式（I)化合物合成頭孢托羅。2. -種制備作為其水溶性前藥頭孢托羅酯形式的頭孢托羅的方法，包括以下步驟： (a)制備式⑴的7-[2-(5-氨基-[1，2, 4]噻二唑-3-基）-2-羥基-亞氨基-乙?；?氨基]-3-甲酰基-8-氧雜-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物：其中R1是羥基保護(hù)基團(tuán)，R2是羧酸保護(hù)基團(tuán)，此方法的特征在于包括：(a)在合適的 溶劑中使用10-1-3類型的高價碘氧化劑與選自2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基、4-羥 基-2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧基和4-(乙?；被?2, 2, 6, 6-四甲基-1-哌啶基氧 基中的催化劑的組合來氧化式（Π )化合物：其中所述高價碘氧化劑是選自二（乙酰氧基）碘-苯和[二（1，1，1-三氟乙酰氧基） 碘]苯；和 (b)從所述式（I)化合物合成作為其水溶性前藥頭孢托羅酯形式的頭孢托羅。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的將3-羥基-甲基-頭孢霉毒核衍生物氧化成相應(yīng)的3-甲?；?頭孢霉毒核衍生物的方法。尤其是，這種氧化方法是用于制備式(I)的7-[2-(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-2-羥基亞氨基-乙?；被鵠-3-甲酰基-8-氧雜-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物，其中使用10-I-3類型的高價碘氧化劑例如二(乙酰氧基)碘-苯(BAIB)和催化劑例如2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)的組合。這些式(I)化合物是在合成頭孢托羅中的中間體。
【IPC分類】C07D501/34
【公開號】CN104892635
【申請?zhí)枴緾N201510249983
【發(fā)明人】I·J·M·韋爾韋斯特
【申請人】巴斯利爾藥物國際有限公司
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2011年5月9日
【公告號】CA2795556A1, CN102933587A, CN102933587B, EP2569321A1, EP2569321B1, US9006422, US20130066065, US20150218189, WO2011141415A1