一種合成黃皮酰胺的新方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及黃皮酰胺藥物，具體是一種合成黃皮酰胺的新方法。
【背景技術】
[0002] 阿爾茨海默氏癥（Alzheimer' s disease, AD)也稱為老年癡呆，是一種由多源性 因素引起的原發(fā)性大腦神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。∟ature，1987, 325, 658-659)。據(jù)歐美國家的 統(tǒng)計，60歲以上老年人6-12%發(fā)生癡呆，85歲以上的老人則有20-48 %發(fā)生癡呆。據(jù)我國 老年癡呆病大規(guī)模調查顯示，我國老年癡呆癥的發(fā)病率已接近歐美國家。目前全球約有超 過2000萬老年性癡呆患者，我國有約645萬人患有該病，且每年仍以數(shù)十萬新患者的速度 迅猛遞增。而隨著社會人口的日益老年化，AD發(fā)病率正逐年升高。據(jù)預測，2030年全球患 AD的人數(shù)將達到6000萬，而我國就將有1200萬（Nature, 2012, 488, 38-39)。由于AD的致 殘率較高，對人類健康造成嚴重危害，已成為繼心臟病，腫瘤，腦中風之后人類第4號殺手， 對AD病人的醫(yī)療和照料還耗費了大量人力、物力和財力，老年癡呆已成為一個棘手的社會 問題。因此，尋找治療老年癡呆癥的有效藥物，已成為醫(yī)藥領域的研究熱點之一。
[0003] 黃皮酰胺含有抗老年癡呆藥-腦復康（吡拉西坦，Piracetam)的功效結構，是從 廣西特色植物黃皮（蕓香科黃皮屬）葉的水浸膏中分離得到的有效成分之一，具有抗老年 癡呆、抗氧化（如清除自由基）、護肝等重要的藥理活性，黃皮酰胺類化合物被認為是最有 希望成為新型抗老年癡呆和抗肝炎藥物的化合物（〇rg. Biomol. Chem.，2009, 7, 2628-2634 ; Bioorg. Med. Chem. Lett.，2009, 19, 2112-2115)。其結構式為：
[0004]
[0005] 目前黃皮酰胺的全合成方法主要有兩種，方法一是1988年由德國Bayer公司 和中國醫(yī)學科學院藥物研究所合作完成，以肉桂酸酯為起始物，經(jīng)10步合成黃皮酰胺， 此方法步驟繁多，總產(chǎn)率較低（US 4731455)。方法二是1994年由中國醫(yī)學科學院藥物 研究所報道的5步合成法，以苯甲醛和氯乙酸甲酯為原料在甲醇鈉的催化下經(jīng)Darzens 縮合反應得β-苯基縮水甘油酸甲酯，再經(jīng)酯胺交換、氧化、環(huán)合生成外消旋黃皮酰胺 酮，通過分步重結晶分離得到光學純黃皮酰胺酮，后經(jīng)還原反應獲得黃皮酰胺（藥學學 報，1994, 29, 502-505)。然而這兩種合成方法中多個反應步驟需要使用強堿，反應條件比較 苛刻，且反應的原子經(jīng)濟性差，因此獲得一種簡單、高效、原子經(jīng)濟性的黃皮酰胺的新全合 成方法是亟待解決的問題。目前尚未見利用炔腈為原料合成黃皮酰胺的報道。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種簡單，高效，原子經(jīng)濟性好的黃皮酰胺的合成方法。
[0007] 本發(fā)明以炔腈為原料，合成黃皮酰胺，其制備方法包括如下步驟：
[0008] (1)在封管中加入甲醇、炔腈1和鎢硫酸，混合物在100°C下反應并用薄層色譜監(jiān) 測，反應完畢，冷卻并用乙酸乙酯稀釋混合物，過濾除去催化劑，有機層在減壓下旋去溶劑， 殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離得到純的炔酰胺2,其反應式為：
[0009]
[0010] (2)將炔酰胺2溶于三氟乙醇中，溶液冷卻至0°C，滴入二（三氟乙酸）碘苯三氟乙 醇溶液，反應混合物在o°c下攪拌反應并用薄層色譜監(jiān)測，反應完畢，加入碳酸鈉水溶液，用 二氯甲烷萃取三次，合并有機層，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥， 旋去溶劑，得到3a/3b比例為1. 6/1. 4的混合物，混合物經(jīng)硅膠柱層析分離得到純的吡咯烷 酮3b，其反應式為：
[0011]
[0012] (3)將步驟（2)所得的吡咯烷酮3b在-15°C至_20°C，氮氣保護下，將三乙基硼鋰 (LiBEt3H, 1M)四氫呋喃溶液滴入吡咯烷酮3b四氫呋喃溶液中，反應混合物在0°C下攪拌1 小時，用鹽酸淬滅，乙酸乙酯萃取兩次，有機層用無水硫酸鎂干燥，旋去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠 柱層析分離得到純的吡咯烷酮4b，其反應式為：
[0013]
[0014] (4)將步驟（3)得到的吡咯烷酮4b在-70°C、氮氣保護下，將二異丙基氨基鋰 (I. 5N)四氫呋喃溶液滴入吡咯燒酮4b和六甲基磷酸三酰胺四氫呋喃溶液中，反應混合物 在-60°C至_70°C下攪拌1小時，后加入亞磷酸三甲酯和通入氧氣，用薄層色譜監(jiān)測，反應完 畢，用鹽酸淬滅，乙酸乙酯萃取四次，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干 燥，旋去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離得到純的黃皮酰胺，其反應式為：
[0015]
[0016] 本發(fā)明原料廉價易得，合成方法簡單，反應條件溫和可控，原子經(jīng)濟性好，產(chǎn)率高。
【具體實施方式】
[0017] 下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的闡述，但不是對本發(fā)明的限定。
[0018] 實施例：
[0019] -種合成黃皮酰胺的新方法，其合成路線為：
[0020]
[0021] 其合成方法步驟如下：
[0022] (1)往封管中加入甲醇（IOmmol)、4_炔腈I (5mmol)和媽硫酸（20wt% )，混合物在 l〇〇°C下反應并用薄層色譜（TLC)監(jiān)測。一旦反應完畢，冷卻并用乙酸乙酯稀釋混合物，過 濾除去催化劑，有機層在減壓下旋去溶劑，殘留物進行硅膠柱層析分離得到純的4-炔酰胺 2,產(chǎn)率85% ;
[0023] 所得4-炔酰胺2經(jīng)檢測，呈白色固體，熔點96-98 °C !1H NMR (500Hz，CDCl3) δ 2. 52-2. 89 (m, 5H), 4. 43 (dd, J = 7. 9, 7. I, 1H), 6. 12 (brs, 1H), 7. 21-7. 46 (m, 10H). 13C NMR(125Hz，CDC13)S 26.2,35.0,45.5,83.7,90.0，123.1，127.0，127.2，127.9，128.1，128. 5, 131. 5, 140. 5, 170. 8. HRMS calculated for C18H17NO 263. 1310, found 263. 1321.
[0024] (2)將4-炔酰胺2 (3. 6mmol)溶于三氟乙醇中，溶液冷卻至0°C，滴入6mL二（三 氟乙酸）碘苯（PIFA，5. 4mmol)三氟乙醇溶液，反應混合物在0°C下攪拌反應并用薄層色譜 (TLC)監(jiān)測。一旦反應完畢，加入5mL 10%碳酸鈉水溶液，用IOmL二氯甲烷萃取三次，合并 有機層，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，得到3a/3b比 例為1. 6/1. 4的混合物，總產(chǎn)率70%，硅膠柱層析分離得到純的吡咯烷酮3b ;
[0025] 所得吡咯烷酮3b經(jīng)檢測，呈白色固體，熔點116 - 117°C ;1H NMR(500Hz，CDC13) δ 2. 68 - 2. 98 (m, 5Η), 4. 02 (q, J = 8. 3, 1Η), 5. 42 (d, J = 8. 3, 1Η), 6. 92-7. 10 (m, 5Η), 7. 18- 7· 22 (m, 2Η)，7· 25-7. 60 (m, 3Η) · 13C NMR (125Hz, CDCl3) δ 29. 2, 36. 0, 42. 3, 67. 5, 126. 3, 126 ? 5, 127. 2, 127. 8, 133. 7, 135. 0, 135. 2, 175. 0, 196. 2· HRMS calculated for C1SH17N02279. 12 59, found279. 1232.
[0026] (3)將步驟⑵所得吡咯烷酮3b在-15°C至_20°C，氮氣保護下，將2. 4mL三乙基 硼鋰（LiBEt3H, 1M)四氫呋喃溶液滴入吡咯烷酮3b (2mmol)四氫呋喃溶液中，反應混合物在 〇°C下攪拌1小時，用3mL鹽酸（IN)淬滅，12mL乙酸乙酯萃取兩次，有機層用無水硫酸鎂干 燥，旋去溶劑，殘留物進行硅膠柱層析分離得到純的吡咯烷酮4b，產(chǎn)率72% ;
[0027] 所得吡咯烷酮4b經(jīng)檢測，呈白色固體，熔點195-196°C !1H NMR(500MHz，DMS0-d6) δ 2. 0-2. 65 (m, 2H) ；2.91(s,3H) ；3.80(dt,J = 8. 2Hz, 1. 3Hz, 1H) ；4. 24(dd, J =8. 2Hz, I. 5Hz, 1H) ；4. 65(dd, J = I. 5Hz, 3. 5Hz, 1H) ；5.32(d, J = 3. 5Hz, 1H)； 6. 70-7. 25 (m, 10H). HRMS calculated for C18H19N02281. 1416, found 281. 1445.
[0028] (4)將步驟（3)所得吡咯烷酮4b在-70°C，氮氣保護下，將3mL二異丙基氨基 鋰（1.5N)四氫呋喃溶液滴入吡咯烷酮4b(lmm〇l)和六甲基磷酸三酰胺四氫呋喃溶液中 (7mL)，反應混合物在-60°C至_70°C下攪拌1小時，后加入0.1 mL亞磷酸三甲酯和通入氧 氣，用薄層色譜（TLC)監(jiān)測。一旦反應完畢，用IOmL 0.5N鹽酸淬滅，5mL乙酸乙酯萃取四 次，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，殘留物進行硅膠柱 層析分離得到純的黃皮酰胺，產(chǎn)率61 %。
[0029] 所得黃皮酰胺產(chǎn)品經(jīng)檢測結果如下：產(chǎn)品呈白色固體，熔點234-235 °C ;1H 匪R(500MHz，DMS0-d6) δ 6. 80-7. 28 (m，10H)，5. 71 (d，J = 4. 5Hz，1H)，5. 58 (d，J =5. 7Hz, 1H) , 5. 02 (t, J = 3. 4Hz , IH) , 3. 8 I-3. 9 4 (m, 2H) , 3. 0 6 (t, J = 7. I, Hz, 1H), 2. 92 (s, 3H). HRMS calculated for C18H19N03297. 1365, found 297. 1312.
【主權項】
1. 一種合成黃皮酰胺的方法，其特征是：包括如下步驟： (1) 在封管中加入甲醇、炔腈1和鎢硫酸，混合物在l〇(TC下反應并用薄層色譜監(jiān)測，反 應完畢，冷卻并用乙酸乙酯稀釋混合物，過濾除去催化劑，有機層在減壓下旋去溶劑，殘留 物經(jīng)硅膠柱層析分離得到純的炔酰胺2,其反應式為：(2) 將炔酰胺2溶于三氟乙醇中，溶液冷卻至0°C，滴入二（三氟乙酸）碘苯三氟乙醇 溶液，反應混合物在〇°C下攪拌反應并用薄層色譜監(jiān)測，反應完畢，加入碳酸鈉水溶液，用二 氯甲烷萃取三次，合并有機層，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，旋 去溶劑，得到3a/3b比例為1. 6/1. 4的混合物，混合物經(jīng)硅膠柱層析分離得到純的吡咯烷酮 3b，其反應式為：(3) 將步驟（2)所得的吡咯烷酮3b在-15°C至-20°C，氮氣保護下，將三乙基硼鋰 (LiBEt3H，1M)四氫呋喃溶液滴入吡咯烷酮3b四氫呋喃溶液中，反應混合物在0°C下攪拌1 小時，用鹽酸淬滅，乙酸乙酯萃取兩次，有機層用無水硫酸鎂干燥，旋去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠 柱層析分離得到純的吡咯烷酮4b，其反應式為：(4) 將步驟（3)得到的吡咯烷酮4b在-70°C、氮氣保護下，將二異丙基氨基鋰（1.5N) 四氫呋喃溶液滴入吡咯燒酮4b和六甲基磷酸三酰胺四氫呋喃溶液中，反應混合物在-60°C 至-70°C下攪拌1小時，后加入亞磷酸三甲酯和通入氧氣，用薄層色譜監(jiān)測，反應完畢，用鹽 酸淬滅，乙酸乙酯萃取四次，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，旋去 溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離得到純的黃皮酰胺，其反應式為：2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征是：合成路線為：
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成黃皮酰胺的新方法，它是以炔腈為原料，經(jīng)過四步反應，合成黃皮酰胺。該方法原料廉價易得，合成方法簡單，反應條件溫和可控，原子經(jīng)濟性好，產(chǎn)率高。
【IPC分類】C07D207/273
【公開號】CN105017124
【申請?zhí)枴緾N201510403792
【發(fā)明人】潘英明, 劉錦玲, 王恒山
【申請人】廣西師范大學
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年7月10日