利用d-酒石酸拆分制備s-5-溴-1-氨基茚滿的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性胺的制備方法，尤其涉及一種以5-溴-1-茚酮為原料 制備光學(xué)純S_5_漠-1-氛基諱滿的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] S-5-溴-1-氨基茚滿是一類非常重要的手性醫(yī)藥中間體。在現(xiàn)有的S-5-溴-1-氨 基茚滿相關(guān)報(bào)道中，關(guān)于如何制備得到光學(xué)純S-5-溴-1-氨基茚滿則鮮有報(bào)道。如何獲得 一種高效、方便制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法是本發(fā)明所要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種成本低且簡單易行的拆分獲得光學(xué)純S-5-溴-1-氨基 諱滿的方法。本發(fā)明是一種以5-溴-1-諱酮為原料制備S_5_溴-1-氨基諱滿，具體操 作如下：（1)高壓釜內(nèi)，以甲醇或乙醇為溶劑，依次按一定比例加入原料5-溴-1-茚酮， 加氫催化劑鎳/硅藻土負(fù)載催化劑KT-02,密封高壓釜，氮?dú)庵脫Q出釜內(nèi)空氣后，再用氫氣 置換氮?dú)?；置換完成后，通入一定量的液氨作為氨化試劑；最后通入氫氣壓力，并升溫進(jìn)行 反應(yīng)；一定時(shí)間后，至氫氣壓力不再下降，停止反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，用氮?dú)馀懦w系中的氫 氣、殘余氨氣；過濾除去催化劑，濃縮得5-溴-1-氨基諱滿；（2)在醇溶劑中加入上步所得 5_溴-1-氨基茚滿，以及一定量的D-酒石酸，攪拌、升溫，于回流條件下反應(yīng)一定時(shí)間，結(jié)束 后降溫、結(jié)晶、抽濾得S-5-溴-1-氨基茚滿的D-酒石酸鹽；所得鹽用醇溶劑重結(jié)晶進(jìn)行純 化；（3)純化后的鹽溶于一定量的水中，加堿液調(diào)節(jié)PH值；再經(jīng)有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮等 操作得S_5_溴-1-氨基諱滿。
[0004] 根據(jù)所述本發(fā)明中氫化還原制備5-溴-1-氨基茚滿時(shí)所用加氫催化劑為鎳/硅 藻土負(fù)載催化劑KT-02,加入質(zhì)量為5-溴-1-茚酮的5%~20% ;氫化還原制備5-溴-1-氨 基茚滿時(shí)所用氨化試劑為液氨，液氨與5-溴-1-茚酮的當(dāng)量比為5:1~10:1 ;氫化還原制 備5-溴-1-氨基茚滿時(shí)反應(yīng)氫氣壓力為I. 0~3. OMPa ;氫化還原制備5-溴-1-氨基茚滿 時(shí)反應(yīng)溫度為60~90°C ;拆分5-溴-1-氨基茚滿時(shí)所用拆分劑為D-酒石酸；D-酒石酸與 5_溴-1-氨基茚滿的當(dāng)量比為1:1~3:1 ;拆分及重結(jié)晶反應(yīng)時(shí)所用溶劑醇為甲醇或乙醇。
[0005] 本發(fā)明所述的工藝具備如下優(yōu)點(diǎn)：（1)5-溴-1-氨基茚滿制備過程簡單、方便。 (2)拆分過程中手性拆分劑拆分效率高，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。（3)工藝條件溫和，適宜于工業(yè)化 生產(chǎn)。（4)所得產(chǎn)品S-5-溴-1-氨基茚滿純度大于99%，ee值大于99%。本發(fā)明為光學(xué)純 S-5-溴-1-氨基茚滿的拆分制備提供了可借鑒的省時(shí)、經(jīng)濟(jì)、高效的制備方法。
[0006] 具體實(shí)施方法： (1) 5-溴-1-氨基茚滿的制備 在1000 ml高壓爸內(nèi)，依次加入600ml甲醇，105g (0? 5mol) 5-溴-1-諱酮，IOg催化劑 KT-02 ;密封高壓釜，用氫氣將反應(yīng)釜內(nèi)空氣置換二次后，往釜中通入液氨51g (3. Omol )，液 氨加入完畢，通入氫氣至壓力為2. OMPa，開啟攪拌，并升溫至70°C進(jìn)行反應(yīng)，氫氣壓力不再 減少時(shí)，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液過濾、濃縮得5-溴-1-氨基茚滿。
[0007] (2) 5-溴-1-氨基茚滿拆分 在1000 ml圓底燒瓶內(nèi)，加入18. OG (0? 12mol) D-酒石酸、400ml甲醇，磁力攪拌，55°C 下加入21. IG (0. lmol)5-溴-1-氨基茚滿，回流反應(yīng)1.5h。自然冷卻，冷至室溫，析出沉 淀，抽濾得S-5-溴-1-氨基茚滿的D-酒石酸鹽粗品15. lg。用140ml甲醇重結(jié)晶，得13. 9g 精制S-5-溴-1-氨基茚滿的D-酒石酸鹽，收率為40. 5%。
[0008] (3)制備S-5-漠_1-氣基諱滿 將上步所得S-5-溴-1-氨基茚滿的D-酒石酸鹽13. 9g溶解于200ml水中，滴加氨水 溶液調(diào)節(jié)PH值至13,用二氯甲烷（100ml，50ml，50ml)萃取3次，二氯甲烷層合并，用水 (50ml)，飽和鹽水（50ml)各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得S-5-溴-1-氨基茚滿 7. 8g，收率為 37. 0%，ee 值為 99. 5%〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 本發(fā)明公開的是一種以5-溴-1-茚酮為起始原料制備光學(xué)純S-5-溴-1-氨基茚滿 的方法，具體步驟操作如下：（1)高壓釜內(nèi)，以甲醇或乙醇為溶劑，依次按一定比例加入原 料5-溴-1-茚酮，加氫催化劑鎳/硅藻土負(fù)載催化劑KT-02,密封高壓釜，氮?dú)庵脫Q出釜內(nèi) 空氣后，再用氫氣置換氮?dú)猓恢脫Q完成后，通入一定量的液氨作為氨化試劑；最后通入氫氣 壓力，并升溫進(jìn)行反應(yīng)；一定時(shí)間后，至氫氣壓力不再下降，停止反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，用氮?dú)?排除體系中的氫氣、殘余氨氣；過濾除去催化劑，濃縮得5-溴-1-氨基茚滿；（2)在醇溶劑 中加入上步所得5-溴-1-氨基茚滿，以及一定量的D-酒石酸，攪拌、升溫，于回流條件下反 應(yīng)一定時(shí)間，結(jié)束后降溫、結(jié)晶、抽濾得S-5-溴-1-氨基茚滿的D-酒石酸鹽；所得鹽用醇溶 劑重結(jié)晶進(jìn)行純化；（3)純化后的鹽溶于一定量的水中，加堿液調(diào)節(jié)PH值；再經(jīng)有機(jī)溶劑萃 取、干燥、濃縮等操作得S-5-溴-1-氨基諱滿；其反應(yīng)方程式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-5-溴-1-氨基茚滿的制備方法，其特征在于：氫化還 原制備5-溴-1-氨基茚滿時(shí)所用加氫催化劑為鎳/硅藻土負(fù)載催化劑KT-02,加入質(zhì)量為 5-溴-1-茚酮的5%~20%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法，其特征在于：氫化還原 制備5-溴-1-氨基茚滿時(shí)所用氨化試劑為液氨，液氨與5-溴-1-茚酮的當(dāng)量比為5:1~ 10:1〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法，其特征在于：氫化還原 制備5-溴-1-氨基茚滿時(shí)反應(yīng)氫氣壓力為I. 0~3.OMPa。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法，其特征在于：氫化還原 制備5-溴-1-氨基茚滿時(shí)反應(yīng)溫度為60~90 °C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法，其特征在于：拆分 5_溴-1-氨基茚滿時(shí)所用拆分劑為D-酒石酸；D-酒石酸與5-溴-1-氨基茚滿的當(dāng)量比為 1:1 ~3:1〇7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法，其特征在于：拆分及重 結(jié)晶反應(yīng)時(shí)所用溶劑醇為甲醇或乙醇。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以5-溴-1-茚酮為起始原料制備S-5-溴-1-氨基茚滿的方法。具體操作是：（1）在高壓釜內(nèi)，以醇為溶劑，5-溴-1-茚酮為原料，鎳/硅藻土負(fù)載催化劑KT-02為加氫催化劑，液氨為氨化試劑，通入氫氣進(jìn)行氫化還原得5-溴-1-氨基茚滿；所得5-溴-1-氨基茚滿粗品無需純化即可進(jìn)行下步反應(yīng)；（2）醇溶劑中，拆分劑D-酒石酸與5-溴-1-氨基茚滿反應(yīng)得S-5-溴-1-氨基茚滿的D-酒石酸鹽；鹽用醇溶液重結(jié)晶純化；（3）純化后的鹽用堿進(jìn)行堿化處理，可得產(chǎn)品S-5-溴-1-氨基茚滿。本發(fā)明提供的技術(shù)方法操作簡單，拆分效率高，生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C211/42, C07C209/88, C07C209/26
【公開號】CN105037168
【申請?zhí)枴緾N201510543952
【發(fā)明人】吳玲
【申請人】吳玲
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年8月31日