一種制備r-6-甲氧基-1-氨基茚滿的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種利用L-扁桃酸拆分消旋6-甲氧基-1-氨基茚滿制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]R-6-甲氧基-1-氨基茚滿是一類非常重要的手性醫(yī)藥中間體。在現(xiàn)有的6-甲氧基-1-氨基茚滿相關(guān)報(bào)道中，關(guān)于如何制備得到光學(xué)純R-6-甲氧基-1-氨基茚滿則鮮有報(bào)道?；瘜W(xué)拆分法是一種比較適合工業(yè)化生產(chǎn)的一種拆分方法，如何獲得一種高效、價(jià)廉的化學(xué)拆分法是本發(fā)明所要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是提供一種成本低且簡單易行的拆分獲得光學(xué)純R-6-甲氧基_1_氨基弗滿的方法。本發(fā)明利用L-扁桃酸拆分消旋6-甲氧基-1-氨基弗滿得R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的方法具體操作如下:將L-扁桃酸溶解到醇溶劑中，在一定溫度下滴加一定量的6-甲氧基-1-氨基茚滿的醇溶液，攪拌反應(yīng)一定時(shí)間，經(jīng)冷卻結(jié)晶、過濾等操作得R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的L-扁桃酸鹽，鹽重結(jié)晶一次后溶解于一定量水中，加堿調(diào)節(jié)PH值至11_13，加萃取劑，分液、干燥、濃縮得R-6-甲氧基-1-氨基弗滿，其ee值為99以上，且收率達(dá)到40%左右。
[0004]根據(jù)所述，本發(fā)明所用的原料為消旋6-甲氧基-1-氨基茚滿，拆分劑為L-扁桃酸，原料與拆分劑的投料摩爾比為1:1.0~2.0 ;根據(jù)所述拆分R-6-甲氧基-1-氨基茚滿所用的溶劑為甲醇或乙醇，原料與溶劑的投料質(zhì)量比為10~30 ;根據(jù)所述萃取所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。堿化所用的堿為NaOH溶液或氨水溶液。
[0005]本發(fā)明的有效果是:本發(fā)明所述的反應(yīng)工藝選擇合理，開發(fā)了一種直接拆分6-甲氧基-1-氨基茚滿制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的方法，拆分方法簡單，效果好，拆分手性純度可以達(dá)到99%以上，收率有40%左右。本發(fā)明為光學(xué)純R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的拆分制備提供了可借鑒的省時(shí)、經(jīng)濟(jì)、高效的制備方法。
[0006]具體實(shí)施方法:
實(shí)施例1
(1)6-甲氧基-1-氨基茚滿拆分
在100ml圓底燒瓶內(nèi)，加入22.8G (0.15mo I) L-扁桃酸、300ml甲醇，磁力攪拌，55°C下滴加溶解于10ml甲醇溶劑中16.3G (0.1mol)6-甲氧基_1_氨基茚滿，回流反應(yīng)1.5h。自然冷卻，冷至室溫，析出白色沉淀，抽濾得白色且產(chǎn)品14.6g。用150ml甲醇重結(jié)晶，得
13.1g精制R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的L-扁桃酸鹽，收率為44.1%。
[0007](2)制備R-6-甲氧基-1-氛基弗滿
將上步所得R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的L-扁桃酸鹽13.1g溶解于200ml水中，滴加40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至12，用二氯甲燒(100ml, 50ml, 50ml)萃取3次，二氯甲燒層合并，用水(50ml)，飽和鹽水(50ml)各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得R_6_甲氧基-1-氨基茚滿6.8g，收率為41.7%，ee值為99.2%。
[0008]實(shí)施例2
(1)6-甲氧基-1-氨基茚滿拆分
在100ml圓底燒瓶內(nèi)，加入18.2G (0.12mo I) L-扁桃酸、200ml乙醇，磁力攪拌，50 °C下滴加溶解于10ml乙醇溶劑中16.3G(0.1mol)6-甲氧基-1-氨基茚滿，回流反應(yīng)2h。自然冷卻，冷至室溫，析出白色沉淀，抽濾得白色且產(chǎn)品15.4g。用160ml甲醇重結(jié)晶，得13.Sg精制R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的L-扁桃酸鹽，收率為46.5%。
[0009](2)制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿
將上步所得R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的L-扁桃酸鹽13.8g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液調(diào)節(jié)PH值至13，用乙酸乙酯(100ml, 50ml, 50ml)萃取3次，乙酸乙酯層合并，用水(50ml)，飽和鹽水(50ml)各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得R-6-甲氧基-1-氨基茚滿7.2g，收率為44.2%，ee值為99.0%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.本發(fā)明利用L-扁桃酸拆分消旋6-甲氧基-1-氨基茚滿得R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的方法具體操作如下:將L-扁桃酸溶解到醇溶劑中，在一定溫度下滴加一定量的6-甲氧基-1-氨基茚滿的醇溶液，攪拌反應(yīng)一定時(shí)間，經(jīng)冷卻結(jié)晶、過濾等操作得R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的L-扁桃酸鹽，鹽重結(jié)晶一次后溶解于一定量水中，加堿調(diào)節(jié)PH值至11-13，加萃取劑，分液、干燥、濃縮得R-6-甲氧基-1-氨基弗滿，其ee值為99以上，且收率達(dá)到40%左右。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的方法，其特征在于:拆分反應(yīng)中消旋6-甲氧基-1-氨基茚滿為原料，L-扁桃酸為拆分劑，原料與拆分劑的投料摩爾比為 1:1.0-2.003.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的方法，其特征在于:拆分及得結(jié)晶R-6-甲氧基-1-氨基茚滿所用的溶劑為甲醇或乙醇，原料與溶劑的投料質(zhì)量比為10-30 ο4.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的方法，其特征在于:萃取所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的方法，其特征在于:堿化所用的堿為NaOH溶液或氨水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種L-扁桃酸拆分消旋6-甲氧基-1-氨基茚滿制備R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的方法。該方法是將L-扁桃酸溶解到醇溶劑中，在一定溫度下滴加一定量的6-甲氧基-1-氨基茚滿的醇溶液，攪拌反應(yīng)一定時(shí)間，經(jīng)冷卻結(jié)晶、過濾等操作得R-6-甲氧基-1-氨基茚滿的L-扁桃酸鹽，鹽重結(jié)晶一次后溶解于一定量水中，加堿調(diào)節(jié)PH值至11-13，加萃取劑，分液、干燥、濃縮得R-6-甲氧基-1-氨基茚滿，其ee值為99%以上，且收率達(dá)到40%左右。本發(fā)明具備條件溫和，操作簡單，產(chǎn)品收率高、光學(xué)純度高等優(yōu)點(diǎn)，極其適合用于工業(yè)化生產(chǎn)R-6-甲氧基-1-氨基茚滿。
【IPC分類】C07C217/74, C07B57/00, C07C213/10
【公開號(hào)】CN105085285
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510529735
【發(fā)明人】吳玲
【申請(qǐng)人】吳玲
【公開日】2015年11月25日
【申請(qǐng)日】2015年8月26日