S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種動態(tài)動力學(xué)拆 分制備S-I-氨基茚滿及其鹽酸鹽的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] -1-氨基茚滿及其鹽酸鹽是一類非常重要的醫(yī)藥中間體。在現(xiàn)有的1 一氨基茚 滿的拆分制備報道中，大多數(shù)都是關(guān)于如何制備R-I-氨基茚滿的，耐如何制備得到光學(xué) S-I-氨基茚滿則鮮有報道。通過研究文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，利用動力學(xué)及動態(tài)動力學(xué)拆分制備R 構(gòu)型產(chǎn)物較易實現(xiàn)，而如何通過動力學(xué)及動態(tài)動力學(xué)拆分制備S型產(chǎn)物，對于任何產(chǎn)品來 說都是一個技術(shù)難題。本發(fā)明以脂肪酶南極假絲酵母脂肪酶B為拆分催化劑，雷尼鎳為消 旋催化劑，通過選擇S-I-蘇合香醇乙酸酯為?；w成功的實現(xiàn)了動態(tài)動力學(xué)拆分制備 S-I-氨基茚滿及其鹽酸鹽。并且最終產(chǎn)物為S構(gòu)型的，且最終產(chǎn)品收率好，純度高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是利用脂肪酶南極假絲酵母脂肪酶B為拆分催化劑，雷 尼鎳為消旋催化劑，如何高收率、高選擇性的動態(tài)動力學(xué)拆分制備S-I-氨基茚滿及其鹽酸 鹽。
[0004] 為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種動態(tài)動力學(xué)拆分制備S-I-氨基茚滿及其 鹽酸鹽的方法：1)在高壓反應(yīng)釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1:1. 0-2. 0的比例加入1-氨 基茚滿和?；wS-I-蘇合香醇乙酸酯，再按原料1-氨基茚滿質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%-10%的比例 加入脂肪酶南極假絲酵母脂肪酶B和雷尼鎳，高壓釜密封用氮氣置換后，通入氫氣至壓力 I. 0-2. OMPa并升溫至40-80°C反應(yīng)8-20小時，即可將1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為S-I-氨基茚 滿的乙?；衔?，且產(chǎn)物ee值達(dá)99%以上；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得純 S-I-氨基茚滿的乙?；衔铮?)將步驟1所得S-I-氨基茚滿乙?；衔锶芙庠谝?:1 的體積比配制的醇與鹽酸的混合溶液中，加熱回流反應(yīng)12小時，S-I-氨基茚滿乙?；衔?完全水解得S_l_氛基諱滿鹽酸鹽；3)將步驟2所得S_l_氛基諱滿鹽酸鹽進(jìn)彳丁喊化處理，然 后通過有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學(xué)純的S-I-氨基茚滿，最終產(chǎn)品純度可達(dá)99% 以上。
[0005] 本發(fā)明利用常見的原料成功實現(xiàn)了用動態(tài)動力學(xué)拆分制備S-I-氨基茚滿及其鹽 酸鹽，同時還具備消旋催化劑廉價易得、原料利用完全、產(chǎn)品光學(xué)純度高等特點。在S-I-氨 基茚滿及其鹽酸鹽的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價值。
[0006] 具體實施方法： 具體實施方法： 實施例1 1、1-氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中，加入500ML甲苯，66. 6G1-氨基茚滿，90. 2g S-I-蘇合香醇乙酸酯， 4g褶皺念珠菌脂肪酶和6g雷尼鎳，密封高壓釜，用氮氣將釜內(nèi)空氣進(jìn)行置換后往高壓釜內(nèi) 通入氫氣至壓力1.0 MP，開啟攪拌，并升溫至50°C進(jìn)行反應(yīng)；18小時后，取樣檢測，1-氨基茚 滿完全轉(zhuǎn)化為S-I-氨基茚滿的乙?；衔?；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得純 S-I-氨基茚滿的乙?；衔?4. lg，收率為96. 1%。
[0007] 2、酸解獲得S-1-氛基諱滿鹽 取幾次重復(fù)上一步驟制得的S-I-氨基茚滿的乙?；衔?7. 6g加入到1000 ml的乙 醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中，然后加熱回流，反應(yīng)8小時后，點板檢測S-I-氨基 茚滿的乙?；衔锿耆獾肧-I-氨基茚滿鹽酸鹽。
[0008] 3、喊化獲得S-1-氛基諱滿 往上步所得反應(yīng)完全的溶液緩慢滴加氫氧化鈉溶液，并進(jìn)行攪拌，檢測溶液PH值至 13,停止添加氫氧化鈉溶液，再加入300ML二氯甲燒，分液，上層水液再次用IOOmL的二氯甲 烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-I-氨基茚 滿61. 6g，收率為92. 6%，HPLC檢測最終產(chǎn)品的ee值為99. 8%。
[0009] 實施例2 1、1_氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中，依次加入500ML甲苯，66. 6G1-氨基茚滿，100g S-I-蘇合香醇乙 酸酯，4g褶皺念珠菌脂肪酶和IOg雷尼鎳，密封高壓釜，用氮氣將釜內(nèi)空氣進(jìn)行置換，然后 往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力1.5MP，開啟攪拌，并升溫至70°C進(jìn)行反應(yīng)；14小時后，取樣檢 測，1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為S-I-氨基茚滿的乙?；衔?；反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮， 柱層析，得S-I-氨基茚滿的乙?；衔?2. 9g，收率為94. 7%。
[0010] 2、酸解獲得S-1-氛基諱滿鹽 取幾次重復(fù)上一步驟制得的S-I-氨基茚滿的乙?；衔?7. 6g加入到1000 ml的乙 醇和濃鹽酸以體積比2:1混合的溶液中，然后加熱回流，反應(yīng)10小時后，點板檢測S-I-氨 基茚滿的乙酰基化合物完全水解得S-I-氨基茚滿鹽酸鹽。
[0011] 3、喊化獲得S_l_氛基諱滿 往上步所得反應(yīng)完全的溶液緩慢滴加氨水溶液，并進(jìn)行攪拌，檢測溶液PH值至13,停 止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下層水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-I-氨基茚滿62. 7g， 收率為94. 2%，HPLC檢測最終產(chǎn)品的ee值為99. 7%。
【主權(quán)項】
1. S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法其特征在于：1)在高壓反應(yīng)釜中，以甲苯為溶 劑，按摩爾比1:1. 0-2. 0的比例加入1-氨基茚滿和酰基供體S-1-蘇合香醇乙酸酯，再按原 料1-氨基茚滿質(zhì)量分?jǐn)?shù)1 % -10 %的比例加入脂肪酶南極假絲酵母脂肪酶B和雷尼鎳，高 壓釜密封用氮氣置換后，通入氫氣至壓力1. 0-2.OMPa并升溫至40-80°C反應(yīng)8-20小時，即 可將1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為S-1-氨基茚滿的乙?；衔?，且產(chǎn)物ee值達(dá)99%以上；反 應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得純S-1-氨基茚滿的乙酰基化合物，2)將步驟1所得 s-i-氨基茚滿乙酰化合物溶解在以1:1的體積比配制的醇與鹽酸的混合溶液中，加熱回流 反應(yīng)12小時，S-1-氨基茚滿乙酰化合物完全水解得S-1-氨基茚滿鹽酸鹽；3)將步驟2所 得S-1-氨基茚滿鹽酸鹽進(jìn)行堿化處理，然后用有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學(xué)純 的S-1-氨基茚滿，最終產(chǎn)品ee值可達(dá)99%以上；根據(jù)所述，其反應(yīng)方程式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法其特征在于：制備 s-i-氨基茚滿及其鹽酸鹽所用的原料為1-氨基茚滿。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法其特征在于：步驟1)中 的?；w為S-1-蘇合香醇乙酸酯，其與1-氨基茚的投料比為摩爾比1:1~2. 0。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法其特征在于：步驟1)中 的生物拆分酶為南極假絲酵母脂肪酶B，反應(yīng)體系中加入量為1-氨基茚質(zhì)量的1%-10%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法其特征在于：步驟1)中 的消旋催化劑為雷尼鎳，反應(yīng)體系中加入量為1-氨基茚質(zhì)量的1%_1〇%。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法其特征在于步驟1)中 通入氫氣的壓力為1. 0-2.OMPa。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法其特征在于步驟1)中 反應(yīng)溫度為40-80 °C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種動態(tài)動力學(xué)拆分制備S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的方法。以1-氨基茚滿為原料，南極假絲酵母脂肪酶B為拆分催化劑，S-1-蘇合香醇乙酸酯為?；w，雷尼鎳為消旋催化劑，在高壓釜中通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)，1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為S-1-氨基茚滿的乙?；衔?；反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)純化、鹽酸酸解等操作得S-1-氨基茚滿鹽酸鹽，鹽經(jīng)過堿化、萃取、干燥、濃縮等操作得S-1-氨基茚滿，且產(chǎn)物ee值大于99%。本發(fā)明具備消旋催化劑廉價易得、原料利用完全、產(chǎn)品光學(xué)純度高等特點，在S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價值。
【IPC分類】C12P41/00, C07C209/00, C12P13/00, C07C211/42
【公開號】CN105087745
【申請?zhí)枴緾N201510508605
【發(fā)明人】陳永軍
【申請人】陳永軍
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年8月19日