一種可用于制備抗胃癌藥物的化合物及其制備方法、用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及與胃癌相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對胃癌有治療作用的 一種含金剛烷骨架的化合物，其制備方法以及含有它們的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長 的正常調(diào)控導(dǎo)致異常增生與分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止 生長，他的生長不受正常機體生理調(diào)節(jié)，而是破壞正常組織與器官，這一點在惡性腫瘤尤其 明顯。與良性腫瘤相比，惡性腫瘤生長速度快，呈浸潤性生長，易發(fā)生出血、壞死、潰瘍等，并 常有遠處轉(zhuǎn)移，造成人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴重的臟器功能受損等，最 終造成患者死亡。
[0003] 惡性腫瘤的病因尚未完全了解。多年的流行病學研究及實驗和臨床觀察，發(fā)現(xiàn)環(huán) 境與行為對人類惡性腫瘤的發(fā)生有重要影響。據(jù)估計約80%以上的惡性腫瘤與環(huán)境因素 有關(guān)。各種環(huán)境的和遺傳的致癌因素可能以協(xié)同或序貫的方式引起細胞非致死性的DNA損 害，從而激活原癌基因或（和）滅活腫瘤的抑制基因，加上凋亡調(diào)芐基因和（或）DNA修復(fù) 基因的改變，使細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。被轉(zhuǎn)化的細胞可先呈多克隆性增生，經(jīng)過一個漫長的多階段 演進過程，其中某個克隆相對無限制擴增，通過附加突變，選擇性形成不同特點的亞克隆， 從而獲得浸潤和轉(zhuǎn)移能力，形成惡性腫瘤。因此，腫瘤從本質(zhì)上來說是一種基因病。
[0004] 金剛烷胺類化合物作為抗病毒藥、治療痤瘡藥、治療肺結(jié)核藥已經(jīng)應(yīng)用于臨床多 年。在國內(nèi)外文獻和專利方面，經(jīng)過系統(tǒng)檢索文獻發(fā)現(xiàn)，上述藥物除了原來的適應(yīng)癥外，國 內(nèi)外還有大量的研究和發(fā)明新的適應(yīng)癥及其應(yīng)用，國內(nèi)外文獻報道和專利發(fā)明主要集中在 抗新型病毒的應(yīng)用、對神經(jīng)系統(tǒng)的活性和神經(jīng)保護作用、皮膚病治療、呼吸道感染治療、肺 結(jié)核治療等。US7250394A1公開了金剛烷胺類化合物用于抗膠質(zhì)細胞增生治療膠質(zhì)細胞增 生所致癌癥如腦、頸膠質(zhì)瘤。US7250394B2公開了金剛烷胺、金剛乙胺、美金剛胺在治療膠 質(zhì)瘤（如腦瘤）中的應(yīng)用，以及其可與其他藥物聯(lián)合使用并以口服或靜脈內(nèi)等方式給藥。 TO2008083370A2公開了含有阿達帕林或其鹽的口服或局部藥物組合物以及在治療皮膚癌 中的應(yīng)用。US2004092583A1公開了伊決孟酮和鹽酸金剛乙胺作為抗腫瘤藥物活性成分之一 在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明公開了一種金剛烷胺類化合物，可用于制備抗胃癌藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個目的是客服現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足，提供一種具有良好抗胃癌活性 的式I化合物AX-1。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的是提供制備式I的化合物AX-1的方法。
[0008] 本發(fā)明的再一個目的是提供含有式I的化合物AX-1作為有效成分與一種或多種 藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物共同用于治療胃癌。
[0009] 本發(fā)明具有式I結(jié)構(gòu)的化合物AX-1具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0010]
[0011] 本發(fā)明所述式I化合物通過以下步驟合成：
[0012]
[0013] 化合物A與B在NaBH3CN存在下反應(yīng)，得到化合物C，化合物C用溴化試劑處理得 到化合物D，D與E在堿存在下反應(yīng)得到化合物I。
[0014] 本發(fā)明通過體外MTT抗腫瘤活性評價發(fā)現(xiàn)，式I結(jié)構(gòu)的化合物AX-1對人胃癌細胞 株MGC-803、BGC-823、HGC-27和SGC-7901的生長也具有顯著的抑制作用，其抑制這4株細 胞生長的IC5。值分別為 2. 03±0. 24ym、3. 74±0. 59ym、l. 06±0. 33ym、4. 68±0. 79ym。 因此，式I結(jié)構(gòu)的化合物AX-1能用于制備抗胃癌藥物，具有良好的開發(fā)應(yīng)用前景。
[0015] 以下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【附圖說明】
[0016] 圖1為本發(fā)明制備得到的化合物AX-1的1HNMR圖。
[0017] 圖2為本發(fā)明制備得到的化合物AX-1的結(jié)構(gòu)式。
【具體實施方式】
[0018] 實施例1:
[0019] 1. 97g(10mmol)化合物A與2. 08g(10mmol)化合物B溶于20mL乙醇中，室溫下反 應(yīng)3小時后再加入1. 89g(30mmol)NaBH3CN，而后繼續(xù)攪拌4小時，反應(yīng)混合物傾入200mL冰 水中，攪拌，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH= 6,用50mL的二氯甲烷萃取并重復(fù)三次，合并萃取相，鹽水洗 滌一次，無水硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去溶劑得到殘余物，柱層析純化，得到C的純品， ESI-MS，m/e= 387. 20([M+NH4]+)。
[0020] 2. 71g(7mmol)化合物C溶于10mL干燥的甲苯中，冰水浴冷卻下慢慢攪拌，慢慢滴 加2. 71g(10mm〇l)PBr3溶于5mL干燥的二氯甲烷制成的溶液，滴加完畢后反應(yīng)混合物在室 溫下攪拌半小時后傾入l〇〇mL冰水中，攪拌，用50mL的二氯甲烷萃取三次，合并萃取相，鹽 水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去溶劑得到殘余物，柱層析純化，得D的純 品，ESI-MS，m/e= 449. 12([M+H]+)。
[0021] 2. 25g(5mmol)化合物D和 0? 62g(5mmol)E溶于 20mLDMF中，攪拌，加入 2. 07g(15mm〇l)碳酸鉀，100攝氏度下繼續(xù)攪拌直到原料消耗完畢（約12小時）。反應(yīng)混合 物傾入100mL冰水中，攪拌，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH= 2,用50mL的二氯甲烷萃取，合并萃取相，鹽 水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去溶劑得到殘余物，柱層析純化，得到I的 純品，白色固體，熔點 182°C，ESI-MS，m/e= 493. 25([M-H])
[0022] 式I所示化合物AX-1用核磁共振光譜檢測，檢測結(jié)果經(jīng)分析后顯示與式I所示化 合物結(jié)構(gòu)一致。產(chǎn)物經(jīng)元素分析得：C，70. 92 ;H，7. 43 ;N，2. 82 ;0,18. 83。
[0023] 實施例2:
[0024] 本發(fā)明所述式I所述化合物AX-1的抗腫瘤細胞活性的測試
[0025] 通過MTT法評價化合物AX-1對人胃癌細胞株的生長抑制作作用。
[0026] 1、主要試劑及方法：
[0027] 處于生長對數(shù)期的細胞：人胃癌細胞株MGC-803、BGC-823、HGC-27和SGC-7901 (購 買自中國科學院細胞庫以1. 5X104濃度種于96孔板中。）細胞培養(yǎng)24h貼壁后吸去原來 的培養(yǎng)基。試驗分為空白對照組、藥物處理組。空白組更換含10%胎牛血清的1640培養(yǎng) 基；藥物處理組更換含濃度為100ym、50ym、10ym、1ym、0. 1ym、0. 01ym、0. 001ym的化 合物AX-1的培養(yǎng)基。培養(yǎng)48h后，加入濃度5mg/mL的MTT，繼續(xù)放于C02培養(yǎng)箱培養(yǎng)4h， 然后沿著培養(yǎng)液上部吸去100yL上清液，加入100yLDMS0,暗處放置10min，利用酶標儀 (Sunrise公司產(chǎn)品）測定吸光值（波長570nm)，并根據(jù)吸光值計算細胞存貨情況，每個處 理設(shè)6個重見孔。細胞存活率（％ ) =A〇D藥物處?里/A〇D空白對照X100〇
[0028] 2、結(jié)果：化合物AX-1 對人胃癌細胞株MGC-803、BGC-823、HGC-27 和SGC-7901 的生長具有顯著的抑制作用。該化合物抑制人胃癌細胞株MGC-803、BGC-823、HGC-27 和SGC-7901 生長的IC5。值分另IJ為 2.03±0.24ym、3.74±0.59ym、1.06±0.33ym、 4. 68±0. 79ym。
[0029] 由上述實施例表明，本發(fā)明的化合物AX-1對人胃癌細胞株MGC-803、BGC-823、 HGC-27和SGC-7901的生長具有很好的抑制作用。由此證明，本發(fā)明的化合物AX-1具有抗 胃癌活性，能用制備抗胃癌藥物。
【主權(quán)項】
1. 一種式I結(jié)構(gòu)的化合物AX-I:2. 合成權(quán)利要求1所定義的式I結(jié)構(gòu)的化合物AX-I的方法，包括以下步驟：3. 權(quán)利要求1所定義的式I結(jié)構(gòu)的化合物AX-I在制備治療抗胃癌藥物方面的用途。。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種可用于制備抗胃癌藥物的化合物AX-1，并公開了其制備方法和用途。本發(fā)明通過體外MTT抗腫瘤活性評價發(fā)現(xiàn)，化合物AX-1對人胃癌細胞株MGC-803、BGC-823、HGC-27和SGC-7901的生長也具有顯著的抑制作用。因此，化合物AX-1能用于制備抗胃癌藥物，其開發(fā)應(yīng)用前景良好。
【IPC分類】C07C231/12, A61P35/00, C07C235/78
【公開號】CN105130839
【申請?zhí)枴緾N201510560421
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請人】青島友誠高新技術(shù)有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年9月7日