一種一苯基pmpa的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種式（1)所示的一苯基PMPA的制備方法，
[0002]
二、
【背景技術(shù)】
[0003] 替諾福韋艾拉酸胺（tenofoviralafenamide)的化學名稱是： 9-{(R)_2-[((S)-{[(S)-l-(異丙氧基羰基）乙基]氨基}苯氧基氧膦基）甲氧基]丙基} 腺嘌呤，結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] 替諾福韋艾拉酚胺為替諾福韋的前體藥物，屬于核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在臨床 試驗中，該藥已被證明在低于吉利德已上市藥物Viread(富馬酸替諾福韋二吡呋酯片， Viread，TDF)十分之一劑量時，就具有非常高的抗病毒效果，同時可改善腎功能和骨骼方面 參數(shù)。
[0006] 目前報道的替諾福韋艾拉酚胺合成路線主要是吉利德公司專利W02002008241A2， 其合成路線如下所示：
[0007]
[0009] 該路線是以腺嘌呤為原料經(jīng)三步反應合成PMPA，再與苯酚或亞磷酸三苯酯合成一 苯基PMPA，反應步驟多，需要用到大量的催化劑DMAP或?；噭┒葋嗧康?。 三、
【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是提供一種反應步驟短、收率高的式1所示的一苯基PMPA的制備方 法。
[0011] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0012] -種式1所示的一苯基PMPA的制備方法，包括：
[0013] A、式3所示的9-(2_羥丙基）腺嘌呤（HPA)、烴氧基鎂和對甲苯磺酰氧甲基磷酸二 苯酯反應得到化合物2 ;
[0014] B、化合物2水解得到式1所示的一苯基PMPA;
[0015] 反應式如下所示：
[0016]
[0017] 進一步，所述的烴氧基鎂優(yōu)選叔丁醇鎂或異丙醇鎂。
[0018] 進一步，步驟A中9_(2_羥丙基）腺嘌呤（HPA)、烴氧基鎂和對甲苯磺酰氧甲基磷 酸二苯酯的投料摩爾比為1 :〇. 5~1. 0 :1. 0~1. 2。
[0019] 進一步，步驟A所述反應在溶劑中進行，所述溶劑選自DMF或DMS0。
[0020] 進一步，步驟A所述反應在50~90°C下進行，反應時間在3~6小時。
[0021 ] 進一步，步驟B中的水解反應在酸或者堿性化合物的作用下進行，所述堿性化合 物優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；所述酸優(yōu)選為鹽酸或氫溴酸。
[0022] 進一步，步驟B的水解反應在室溫~100°C下進行，反應時間在3~12小時。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：原料易得、反應步驟短、質(zhì)量可控，提高 了收率。 四、【具體實施方式】：
[0024] 下面以具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍不限 于此：
[0025] 實施例1 :對甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯的合成：
[0026] 250ml三口瓶中投入50. 0g(0. 214摩爾）亞磷酸二苯酯、甲醛23. 0g(0. 767摩爾）、 60ml甲苯，攪拌降溫至10°C，滴加1. 5g三乙胺，滴加完畢后室溫反應30min，靜置分層，水層 200ml氯仿萃取兩次，合并氯仿層，減壓蒸去溶劑得油狀物50. 6g，純度98. 2%。
[0027] 500ml三口瓶中投入50. 0g(0. 189摩爾）上步油狀物、72.lg(0. 378摩爾）PTSC、 100ml二氯甲烷、三乙胺38. 2g(0. 378摩爾），回流3. 5h，冷至室溫，150ml水洗三次，硫酸鈉 干燥，濃縮得對甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯73. 5g，純度98. 7%。
[0028] 實施例2
[0029] 250ml三口瓶中投入10.0g(0.052摩爾）（R)-9-(2-羥丙基）腺嘌呤（HPA)，加 入100mlDMF，7. 0g(0. 041摩爾）叔丁醇鎂，對甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯23. 9g(0. 057摩 爾），升溫至75°(：，保溫反應311。減壓蒸去溶劑，加入30%氫氧化鈉10(^，90°(：攪拌反應 6h，降至室溫，0. 1N鹽酸調(diào)pH= 2. 5~3. 0,過濾，70°C鼓風烘干得10. 8g-苯基PMPA，純度 98. 6%〇
[0030] 實施例3
[0031] 250ml三口瓶中投入10.0g(0.052摩爾）（R)-9-(2-羥丙基）腺嘌呤（HPA)，加 入100mlDMF，5. 2g(0. 037摩爾）異丙醇鎂，對甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯23. 9g(0. 057摩 爾），升溫至75°C，保溫反應4h。減壓蒸去溶劑，加入31 %的工業(yè)鹽酸80g，70°C攪拌反應 7h，降至室溫，30%氫氧化鈉調(diào)pH= 2. 5~3. 0,過濾，70°C鼓風烘干得10. 6g-苯基PMPA， 純度98. 5%。
[0032] 實施例4
[0033]250ml三口瓶中投入10. 0g(0. 052摩爾）（R)-9-(2-羥丙基）腺嘌呤（HPA)，加入 100mlDMS0,5. 2g(0. 037摩爾）異丙醇鎂，對甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯23. 9g(0. 057摩 爾），升溫至65°C，保溫反應6h。減壓蒸去溶劑，加入飽和碳酸鈉水溶液120g，10(TC攪拌反 應12h，降至室溫，0. 1N鹽酸調(diào)pH= 2. 5~3. 0,過濾，70°C鼓風烘干得10. 2g-苯基PMPA， 純度98. 9%。
【主權(quán)項】
1. 一種式1所示的一苯基PMPA的制備方法，包括： A、 式3所示的9-(2-羥丙基）腺嘌呤、烴氧基鎂和對甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯反應 得到化合物2 ; B、 化合物2水解得到式1所示的一苯基PMPA ; 反應式如下所示：2. 如權(quán)利要求1所述的一苯基PMPA的制備方法，其特征在于：所述的烴氧基鎂為叔丁 醇儀或異丙醇儀。3. 如權(quán)利要求1或2所述的一苯基PMPA的制備方法，其特征在于：步驟A中9-(2-羥 丙基）腺嘌呤、烴氧基鎂和對甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯的投料摩爾比為1 :〇. 5~1.0 : 1.0 ~1. 2〇4. 如權(quán)利要求1或2所述的一苯基PMPA的制備方法，其特征在于：步驟A所述反應在 溶劑中進行，所述溶劑選自DMF或DMSO。5. 如權(quán)利要求4所述的一苯基PMPA的制備方法，其特征在于：步驟A所述反應在50~ 90°C下進行，反應時間在3~6小時。6. 如權(quán)利要求1或2所述的一苯基PMPA的制備方法，其特征在于：步驟B中的水解反 應在酸或者堿性化合物的作用下進行，所述堿性化合物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳 酸鉀；所述酸為鹽酸或氫溴酸。7. 如權(quán)利要求6所述的一苯基PMPA的制備方法，其特征在于：步驟B的水解反應在室 溫~100°C下進行，反應時間在3~12小時。
【專利摘要】一種式1所示的一苯基PMPA的制備方法，包括：A、式3所示的9-(2-羥丙基)腺嘌呤(HPA)、烴氧基鎂和對甲苯磺酰氧甲基磷酸二苯酯反應得到化合物2；B、化合物2水解得到式1所示的一苯基PMPA。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明反應步驟短，反應收率高。
【IPC分類】C07F9/6561
【公開號】CN105153231
【申請?zhí)枴緾N201510542176
【發(fā)明人】張飛飛, 徐斌, 趙敏, 李建學, 楊建明
【申請人】浙江車頭制藥股份有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年8月28日