一種依折麥布中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依折麥布中間體 (4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基）-5-羥基戊酰基]-4-苯基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮（II )的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依折麥布是由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)膽固醇吸收抑制劑，是由先靈葆雅公司和 默克公司共同研發(fā)而成，于2002年在美國(guó)率先批準(zhǔn)上市。目前市場(chǎng)上用于降血脂的藥物種 類(lèi)繁多，依折麥布作為一種新型膽固醇吸收抑制劑，不僅效果顯著，而且副作用較小，還可 與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合用藥，效果良好，市場(chǎng)巨大。
[0003] (4S) -3- [ (5S) -5- (4-氟苯基）-5-羥基戊酰基]-4-苯基-1，3-氧氮雜環(huán)戊 烷-2-酮（II)是合成依折麥布路線中的關(guān)鍵中間體，現(xiàn)有合成路線均為兩步合成，反應(yīng)式 如下：
V.
[0005] 可見(jiàn)，現(xiàn)有技術(shù)中，合成依折麥布的關(guān)鍵中間體（4S) -3- [ (5S) -5- (4-氟苯 基）-5-羥基戊?；鵠-4-苯基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮（II)通常需要兩個(gè)合成步驟才 能制備相應(yīng)的中間體，存在合成路線較長(zhǎng)，合成成本較高的缺陷。
[0006] 有鑒于此，有必要對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的依折麥布中間體的合成方法予以改進(jìn)，以解決 上述問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種依折麥布中間體（4S)-3-[(5S)-5_(4-氟苯基）-5_輕 基戊酰基]-4-苯基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮（II)的合成方法，用以縮短依折麥布的關(guān) 鍵中間體的合成路線，降低合成成本，并易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了一種依折麥布中間體（4S)-3-[(5S)-5_(4-氟 苯基）-5-羥基戊?；鵠-4-苯基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮（II)的合成方法，該合成方 法以化合物I為原料，將化合物I與反應(yīng)溶液混合，并在傅酸劑作用下，化合物I首先被特 戊酰氯活化，然后與S-4-苯基-2-惡唑烷酮偶聯(lián)，再經(jīng)（R) -2-甲基-CBS-惡唑硼烷還原反 應(yīng)，再經(jīng)過(guò)后處理后制得（4S) -3- [ (5S) -5- (4-氟苯基）-5-羥基戊?；鵠-4-苯基-1，3-氧 氮雜環(huán)戊烷-2-酮（II);
[0009]
[0010] 其中，反應(yīng)溶液包括四氫呋喃、氯仿、二氧六環(huán)或者二氯甲烷。
[0011] 在一些實(shí)施例中，傅酸劑包括三乙胺、吡啶、甲醇鈉或者氫氧化鉀。
[0012] 在一些實(shí)施例中，傅酸劑為三乙胺。
[0013] 在一些實(shí)施例中，后處理包括淬滅反應(yīng)、酸化反應(yīng)、分液處理、濃縮處理和重結(jié)晶 處理。
[0014] 在一些實(shí)施例中，淬火處理中的淬火劑為甲醇。
[0015] 在一些實(shí)施例中，酸化反應(yīng)中的酸化試劑為硫酸、鹽酸或者乙酸。
[0016] 在一些實(shí)施例中，重結(jié)晶處理中的重結(jié)晶溶劑為有機(jī)溶劑或者有機(jī)溶劑與去離子 水的混合物。
[0017] 在一些實(shí)施例中，重結(jié)晶處理中的重結(jié)晶溶劑為異丙醇。
[0018]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明所揭示的一種依折麥布中間體的 合成方法具有操作簡(jiǎn)單，合成路線短，合成成本較低的優(yōu)點(diǎn)，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合各實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，這些實(shí)施方式并 非對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)這些實(shí)施方式所作的功能、方法、或者結(jié)構(gòu)上 的等效變換或替代，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0020] 除非說(shuō)明書(shū)中有特殊說(shuō)明，本發(fā)明中的各個(gè)實(shí)施例中的組分、原料均采用分析純 級(jí)別。另外，各實(shí)施例中的"g"為重量單位"克"；"h"為時(shí)間單位"小時(shí)"；"ml"為體積單 位"毫升"；"室溫"為23°C;"HPLC"為"高效液相色譜檢測(cè)"。"濃度"為質(zhì)量百分比。
[0021 ] 本發(fā)明采用"一鍋法"合成依折麥布中間體（4S) -3- [ (5S) -5- (4-氟苯基）-5-羥 基戊酰基]-4-苯基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮（II)，具有合成路線短的優(yōu)點(diǎn)。一鍋法 (one-potreaction)是一種高效的有機(jī)合成方法。"一鍋法"反應(yīng)中的多步反應(yīng)可以從相 對(duì)簡(jiǎn)單易得的原料出發(fā)，不經(jīng)中間體的分離，直接獲得結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子，從而具有合成成本 的優(yōu)勢(shì)，并對(duì)環(huán)境友好。
[0022] 首先將42g化合物（I)溶于420ml反應(yīng)溶液中。反應(yīng)溶液包括：四氫呋喃、氯仿、 二氧六環(huán)或者二氯甲烷，并最優(yōu)選為二氯甲烷。在本實(shí)施例中，該反應(yīng)溶液為二氯甲烷，后 加入到1L三頸瓶，將三頸瓶置于磁力攪拌裝置中進(jìn)行機(jī)械攪拌至混合均勻?；衔铮↖) 的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0023]
[0024] 將三頸瓶放置于冰浴中，冰浴溫度保持在0°C直至三頸瓶中的內(nèi)溫不高于10°C。 逐次滴加傅酸劑30ml和特戊酰氯75ml。在本實(shí)施例中，該傅酸劑具體為三乙胺。滴加過(guò)程 中保持三頸瓶的內(nèi)溫不高于15°C。傅酸劑能夠吸收反應(yīng)中產(chǎn)生的酸、弱堿性物質(zhì)與酸成鹽， 避免酸影響反應(yīng)或反應(yīng)平衡。傅酸劑包括三乙胺、吡啶、甲醇鈉或者氫氧化鉀，并最優(yōu)選為 三乙胺。特戊酰氯是一種酰化試劑，特戊酰氯在有機(jī)合成中能夠在有機(jī)物分子中的氧、氮、 碳、硫等原子上引入酰基。
[0025] 三乙胺和特戊酰氯滴加完畢后升至室溫反應(yīng)4小時(shí)。再加冰浴至內(nèi)溫不高于 10°C，滴加S-4-苯基-2-惡唑烷酮20g和N，N-二甲基甲酰胺200ml的混合溶液，保持三頸 瓶的內(nèi)溫不高于20°C，滴加完畢升溫至回流溫度反應(yīng)2小時(shí)。S-4-苯基-2-惡唑烷酮是一 種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于不對(duì)稱(chēng)手性有機(jī)合成。
[0026] 冰鹽浴至內(nèi)溫不高于0°C，逐次滴加硼烷二甲硫醚15ml和（R)-2-甲基-CBS-惡 唑硼烷7. 5ml，保持三頸瓶中的內(nèi)溫不高于5°C，滴加完畢后升溫至室溫?cái)嚢?0分鐘，補(bǔ)加 150ml二氯甲烷，加完后繼續(xù)室溫反應(yīng)3小時(shí)。硼烷二甲硫醚具有合成手性定位的作用。
[0027]
[0028] 滴加300ml的甲醇淬滅反應(yīng)，再向體系中加入100ml5%雙氧水和20ml2N硫酸，攪 拌30分鐘，分出有機(jī)層。用200ml2N硫酸和500ml5%亞硫酸氫鈉溶液各洗滌一次，將有 機(jī)層減壓濃縮至干。其中，F(xiàn)為氟，Ph為苯基。
[0029] 再用200ml異丙醇溶解殘?jiān)?，滴?0ml去離子水。滴加過(guò)程中逐漸析出固體，滴 加完畢室溫?cái)嚢?-3h，抽濾，濾餅干燥得到45g白色固體。
[0030] 檢測(cè)方法：高效液相色譜法（中國(guó)藥典2015年版二部附錄VD)。
[0031] 十八烷基硅烷鍵和硅膠為填充劑，以乙腈為流動(dòng)相，柱溫為40 °C，檢測(cè)波長(zhǎng)為 245nm，流速為0. 5ml/min。分別稱(chēng)取異構(gòu)體和產(chǎn)品適量，用流動(dòng)相溶解并稀釋成含本品 0. 01mg/ml、非對(duì)映異構(gòu)體0.01mg/ml，異構(gòu)體0.01mg/ml的溶液，作為系統(tǒng)適用性溶液。 精密量取系統(tǒng)適用性溶液20ul，注入液相色譜儀，并記錄色譜圖，非對(duì)映異構(gòu)體、本品、異 構(gòu)體依次出峰，非對(duì)映異構(gòu)體出峰時(shí)間約20min，主峰出峰時(shí)間約為15min，異構(gòu)體出峰約 25min，主峰和異構(gòu)體的分離度應(yīng)大于2. 0。
[0032] 稱(chēng)取本品適量用流動(dòng)相溶解并稀釋成含本品1.Omg/ml的溶液作為供試品溶液。 精密量取供試品溶液20ul，注入液相色譜儀，按面積歸一化法計(jì)算，如供試品的色譜圖中如 有對(duì)應(yīng)異構(gòu)體色譜峰，則其峰面積不應(yīng)大于主峰和異構(gòu)體峰面積總和的0. 1 %。
[0033] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵和硅膠為填充劑，以甲醇：水= 45 :55為流動(dòng)相，柱溫為30°C，檢測(cè)波長(zhǎng)245nm，流速1.Oml/min。主峰理論塔板數(shù)不低于 2000〇
[0034] 在本實(shí)施方式中，該依折麥布中間體（4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基）-5_羥基戊酰 基]-4-苯基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮（II)的純度為98. 5 %，光學(xué)純度ee% = 99. 0 % (CHC13,C= 0· 5) 〇
[0035] 上文所列出的一系列的詳細(xì)說(shuō)明僅僅是針對(duì)本發(fā)明的可行性實(shí)施方式的具體說(shuō) 明，它們并非用以限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡未脫離本發(fā)明技藝精神所作的等效實(shí)施方式 或變更均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于 上述示范性實(shí)施例的細(xì)節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他 的具體形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此，無(wú)論從哪一點(diǎn)來(lái)看，均應(yīng)將實(shí)施例看作是示范性的，而且是 非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說(shuō)明限定，因此旨在將落在權(quán)利要 求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種依折麥布中間體（4巧-3-[巧巧-5- (4-氣苯基）-5-徑基戊酷基]-4-苯 基-1，3-氧氮雜環(huán)戊燒-2-酬（II)的合成方法，其特征在于，該合成方法W化合物I為原 料，將化合物I與反應(yīng)溶液混合，并在傅酸劑作用下，化合物I首先被特戊酷氯活化，然后 與S-4-苯基-2-惡挫燒酬偶聯(lián)，再經(jīng)（時(shí)-2-甲基-CBS-惡挫棚燒還原反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)后處理 后制得（4巧-3-[巧巧-5- (4-氣苯基）-5-徑基戊酷基]-4-苯基-1, 3-氧氮雜環(huán)戊燒-2-酬 (II) *其中，反應(yīng)溶液包括四氨巧喃、氯仿、二氧六環(huán)或者二氯甲燒。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述傅酸劑包括Ξ乙胺、化晚、甲醇 鋼或者氨氧化鐘。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述傅酸劑為Ξ乙胺。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述后處理包括澤滅反應(yīng)、酸化反 應(yīng)、分液處理、濃縮處理和重結(jié)晶處理。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述澤火處理中的澤火劑為甲醇。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述酸化反應(yīng)中的酸化試劑為硫酸、 鹽酸或者乙酸。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述重結(jié)晶處理中的重結(jié)晶溶劑為 有機(jī)溶劑或者有機(jī)溶劑與去離子水的混合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述重結(jié)晶處理中的重結(jié)晶溶劑為 異丙醇。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種依折麥布中間體的合成方法，該合成方法以化合物I為原料，將化合物I與反應(yīng)溶液混合，并在傅酸劑作用下，化合物Ⅰ首先被特戊酰氯活化，然后與S-4-苯基-2-惡唑烷酮偶聯(lián)，再經(jīng)(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷還原反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)后處理后制得(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮(Ⅱ)；其中，反應(yīng)溶液包括四氫呋喃、氯仿、二氧六環(huán)或者二氯甲烷。本發(fā)明所揭示的一種依折麥布中間體的合成方法具有操作簡(jiǎn)單，合成路線短，合成成本較低的優(yōu)點(diǎn)，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07D263/22
【公開(kāi)號(hào)】CN105237492
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510725473
【發(fā)明人】王慶林, 王濤, 王彬彬, 米靖宇, 徐建國(guó), 張瑩, 虞佳媛, 成梁
【申請(qǐng)人】無(wú)錫福祈制藥有限公司
【公開(kāi)日】2016年1月13日
【申請(qǐng)日】2015年10月29日