瑞格列奈化合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2012年10月25日、申請?zhí)枮?01210412160.8、發(fā)明名稱為 "瑞格列奈化合物"的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及瑞格列奈水合物及其制備方法，本發(fā)明還設(shè) 及使用運種水合物的組合物，W及在制造治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003] 瑞格列奈（Repaglinide),是由德國Boe虹ingerInge化eim公司研發(fā)的非橫酷脈 類促膜島素分泌劑，1998年首次在美國上市，2000年在中國上市，臨床主要用于治療飲食 控制及運動鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿病，該藥療效確切，劑量小，副作用較低。
[0004] 本品可與膜島β細(xì)胞膜外依賴ATP的鐘離子通道上的36KDA蛋白特異性結(jié)合，使 鐘通道關(guān)閉，β細(xì)胞去極化，巧通道開放，巧離子內(nèi)流，促進膜島素分泌，其作用快于橫酷脈 類降血糖藥，餐后降血糖作用較快。
[0005] 本品化學(xué)名為8(+)-2-乙氧基-4-[2-[[-3-甲基贓晚基）苯基]下 基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，分子式：C2化機〇4,分子量：452. 59。其結(jié)構(gòu)式為：
瑞格列奈的制備方法較多，J.Med.Chem.，1988, 41，5129-5246 ;US5312924 ;EP2177221A1 ;US2004192921A1 ;US2004192955A1 ;W02004018442A1 ;W02010046360A1。中國專利：028 20449. 2(CN1571769A) ;20061005267. 5 ;91104984. 3 ;200710103833. 0 ;200810000：M7. 0 ; 200832705. 6 ;200880102093. 1。吉林大學(xué)學(xué)報（理學(xué)版),2008,46 (3),556-559 ;中國醫(yī)藥 工業(yè)雜志 2008, 39 (10)，727-730,等。
[0006] 在研究過程中，重復(fù)文獻(xiàn)的方法，得到的瑞格列奈雜質(zhì)個數(shù)較多，雜質(zhì)總量較高。 本發(fā)明得到的瑞格列奈，含有一個結(jié)晶水，具有的優(yōu)點：純度高，最大雜質(zhì)小于1%。；穩(wěn)定性 好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的一個目的，公開了一種瑞格列奈水合物。
[000引本發(fā)明的另一個目的，公開了瑞格列奈水合物的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的又一個目的，公開了包含瑞格列奈水合物的藥物組合物。
[0010] 本發(fā)明還公開了瑞格列奈水合物在制造治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
[0011] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進行具體描述。
[0012] 本發(fā)明提供了一種瑞格列奈水合物(式I所示)，
卡爾費休法（KarlFischer法)是一種測定物質(zhì)中水分的各類化學(xué)方法中，對水最為專 一、最為準(zhǔn)確的方法，已被列為許多物質(zhì)中水分測定的標(biāo)準(zhǔn)方法，尤其是有機化合物，結(jié)果 可靠。
[0013] 樣品恒重后，經(jīng)6個批次測定，所述的發(fā)明化合物含有的水分在3. 71% - 3. 92%(重 量百分比）之間。瑞格列奈水合物中水的理論含量為3. 83%，可W認(rèn)定發(fā)明化合物含有一個 結(jié)晶水。
[0014] 該瑞格列奈水合物采用D/Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：化Ka 祀，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2Θ)，d值和相對強度如下，見 圖1。

腳)1引本發(fā)明中2Θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有 一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
[0016] 烙點測定：根據(jù)中華人民共和國藥典（2010版，二部）附錄VIC第一法測定瑞格列 奈水合物的烙點，測得的烙點為97. 0°C-97. 6°C。
[0017] 本發(fā)明的另外一個目的，瑞格列奈水合物的制備方法。
[0018] 文獻(xiàn)報道，瑞格列奈有多種制備方法，因其精制方法不同，烙點有較大不同。在 研究過程中，重復(fù)文獻(xiàn)的方法，用乙醇-水（2:1)混合溶液精制，得到的瑞格列奈，烙點 為129°C-130.rC;用石油酸（30-60)-甲苯混合溶液精制，得到的瑞格列奈，烙點為 lore-103°C。本發(fā)明人通過大量的實驗，探索精制溶劑與得到的瑞格列奈的關(guān)系，通過將 瑞格列奈在異丙醇一乙酸一水溶液中加熱溶解，然后分階段降溫，得到本發(fā)明瑞格列奈水 合物的制備方法。
[0019] 具體包括下列步驟：瑞格列奈加入5-7倍(重量一體積比）異丙醇一乙酸一水 =7-4 :0. 5-1 :3-1的混合液中，加熱至75°C-80°C，趁熱過濾，降溫至45°C，40°C-45°C，保溫 2-3小時；然后，降溫至25°C，20°C-25°C，保溫1-2小時，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥得到高純 度上述瑞格列奈水合物。
[0020] 該方法重復(fù)性好，放大到中試規(guī)模，光學(xué)純度和晶型均能很好重現(xiàn)。
[0021] 所用瑞格列奈可W根據(jù)文獻(xiàn)方便地制備，如上述US5312924等，也可通過商業(yè)途 徑購買得到。無論是烙點為129°C-130.re的瑞格列奈；還是烙點為lore-103°C的瑞格 列奈，比旋度[a]2°d為巧.1 (c=l，甲醇)，按上述制備方法，均可得到本發(fā)明瑞格列奈水合 物。
[0022] 本發(fā)明的又一個目的，提供了包含瑞格列奈水合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的 載體組成的瑞格列奈水合物的組合物。
[0023] 本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑 學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，W及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑 結(jié)合制備成微?；蛭⑶颉Ｔ摻M合物用于制備口服制劑。
[0024] 藥物組合物W及單元劑型中含有的活性成份(本發(fā)明化合物）的量可W根據(jù)患者 的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加W應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內(nèi) 調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的0. 5%~20% (重量)。
[00巧]本發(fā)明還提供了瑞格列奈水合物在制造治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
[002引穩(wěn)定性試驗 發(fā)明人對本發(fā)明化合物化學(xué)穩(wěn)定性進行了研究，考察條件為高溫（60°C±2°C)、強光 照射（45(K)Lx±5001x)，高濕（92. 5%，RH)考察指標(biāo)為外觀，含量及有關(guān)物質(zhì)。
[0027] 結(jié)果：在強光、高溫、高濕條件下從0-10天，外觀，有關(guān)物質(zhì)、含量沒有改變，說明 化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。
[002引在40°C，不同相對濕度（RH)條件（75%，92. 5%)下，本發(fā)明水合物中水分的測定：
結(jié)果：在40°C，不同相對濕度（RH)條件（75%，92. 5%)下，水分保持恒定，說明穩(wěn)定性良 好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。
[0029] 說明書附圖： 圖1是瑞格列奈水合物的X射線衍射圖；
【具體實施方式】： 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā) 明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它W任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0030] 本發(fā)明中所用瑞格列奈可W根據(jù)文獻(xiàn)方便地制備，如上述US5312924等，用 乙醇-水混合溶液精制，得到的瑞格列奈，光學(xué)純度98. 5% (HPLC歸一化法，方法參考 US5312924,實施例3)，烙點為129°C-130.rC。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氨譜、元素分析、 高分辯質(zhì)譜確證，證明化學(xué)結(jié)構(gòu)是正確的。
[0031] 其中元素分析結(jié)果如下： 實測值(計算值)，c: 71. 65 (71. 52)，Η: 8. 02 (7. 93)，N: 6. 19 化.29)。
[0032] 用卡爾費休法測得的水分為0. 19%。
[0033] 實施例1 在裝有攬拌、溫度計、冷凝器的3000ml反應(yīng)瓶中，加入300克瑞格列奈和1800ml的異 丙醇一乙酸一水（6 :1 :3)混合液，開動攬拌，加熱升溫至75°C-80°C，待全部溶清，趁熱過 濾。降溫至40°C-45°C，保溫2小時；然后，降溫至20°C-25°C，保溫2小時，析出結(jié)晶，過 濾，經(jīng)干燥得到高純度上述瑞格列奈水合物276. 1克，烙點為97. 0°C-97. 6°C，光學(xué)純度 99.88%。溶劑殘留檢測符合要求。
[0034] 經(jīng)卡爾費休法測定，含有3. 80%(重量百分比）的水分。
[0035] 元素分析結(jié)果： 實測值（計算值），C:68. 9U68. 82)，H:8. 14(8. 03)，N:5. 95 巧.99)。
[0036] 該結(jié)晶的X射線衍射圖見圖1。儀器型號和測定條件：日本理學(xué)D/max2500型衍 射儀；CuKa40Κν100mA; 2Θ掃描范圍：〇 - 50'。
[0037] 使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié) 合，W及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合 物用于制備口服制劑。僅舉例加W說明，決不意味著它W任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[00測實施例2 含有瑞格列奈水合物的片劑 處方：瑞格列奈水合物10. 4克，N-甲基葡糖胺5克，聚乙締化咯燒酬15克，微晶纖維 素260克，牛橫酸10克，k賴氨酸10克，簇甲基淀粉鋼185克，硬脂酸儀5克，蒸饋水適量， 制成10000片。
[0039]工藝：將瑞格列奈水合物和賦形劑溶于含有牛橫酸，k賴氨酸的80°C蒸饋水中， 加入微晶纖維素的百分之一量，混勻后真空干燥，粉碎，過100目篩，與其它物料混勻后壓 片。
【主權(quán)項】
1. 式I所示瑞格列奈的水合物， (I)用卡爾費休法測定，所述水合物含有3. 71% - 3. 92%的水分； 所述瑞格列奈水合物，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具有下列2 Θ衍射角和相對強度I/I。：所述瑞格列奈水合物的熔點為97. 0°C- 97. 6°C。2. 權(quán)利要求1所述瑞格列奈水合物的制備方法，通過將瑞格列奈在異丙醇一乙酸一水 溶液中加熱溶解，然后分階段降溫得到。3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于包括下列步驟：瑞格列奈加入5-7倍(重量一體 積比)異丙醇一乙酸一水=7-4 :0. 5-1 :3-1的混合液中，加熱至75°C-80°C，趁熱過濾，降溫 至45°C，40°C-45°C，保溫2-3小時；然后，降溫至25°C，20°C-25°C，保溫1-2小時，析出結(jié) 晶，過濾，經(jīng)干燥得到。4. 一種含有權(quán)利要求1所述的瑞格列奈水合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組 成的瑞格列奈水合物的組合物。5. 權(quán)利要求4所述的瑞格列奈水合物的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制 劑。6. 權(quán)利要求1所述瑞格列奈水合物在制造治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及瑞格列奈水合物及其制備方法，本發(fā)明得到的瑞格列奈水合物，含有一個結(jié)晶水，具有的優(yōu)點：純度高，穩(wěn)定性好，在高濕度條件下吸濕增重也不明顯，本發(fā)明還涉及使用瑞格列奈水合物制造治療糖尿病藥物的應(yīng)用。
【IPC分類】C07D295/135, A61K31/451, A61P3/10
【公開號】CN105254591
【申請?zhí)枴緾N201510747992
【發(fā)明人】嚴(yán)潔, 李軒
【申請人】天津漢瑞藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2012年10月25日
【公告號】CN103772322A, CN103772322B