一種硫辛酸雜質(zhì)及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域，具體為一種硫辛酸雜質(zhì)及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】 陽002] 硫辛酸（alphalipoicacid)是一種存在于線粒體的輔酶，類似維他命，能消除加 速老化與致病的自由基。硫辛酸在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后進入細胞，兼具脂溶性與水溶性的特 性，因此可W在全身通行無阻，到達任何一個細胞部位，提供人體全面效能，是具脂溶性與 水溶性的萬能抗氧化劑。
[0003] 硫辛酸是一個非親水溶性的抗氧化成分，它卻同時可W在水溶性和非水溶性環(huán)境 下發(fā)揮抗氧化作用，對于糖尿病及酒精或化學(xué)毒性物質(zhì)所造成的神經(jīng)病變，具有治療效果， 同時也有助于長期過渡受刺激的肝細胞的修復(fù)。德國醫(yī)學(xué)界將高劑量的硫辛酸歸類為，糖 尿病或酒精及化學(xué)物質(zhì)引起的多發(fā)性神經(jīng)病變的治療用藥。
[0004] 硫辛酸原料藥及制劑降解很容易氧化產(chǎn)生雜質(zhì)（氧化雜質(zhì)），此雜質(zhì)容易超出雜 質(zhì)鑒定限度，給臨床用藥帶來安全隱患，而且硫辛酸氧化雜質(zhì)沒有相關(guān)毒理、藥理安全性資 料，臨床的可控性非常差。為了保障臨床用藥安全，我們對此雜質(zhì)進行了深入研究并制備出 此雜質(zhì)，進行結(jié)構(gòu)確定及質(zhì)控方法建立，來保障產(chǎn)品在生產(chǎn)、膽藏、運輸、臨床使用符合設(shè)置 安全性限度（0.2% )。
[0005] 經(jīng)檢索國內(nèi)外專利，均是制劑處方和工藝領(lǐng)域的發(fā)明專利，重點是固體制劑領(lǐng)域， 對運些專利進行分析，在發(fā)明文件中沒有提出硫辛酸氧化雜質(zhì)的研究。
[0006] 對國內(nèi)外研究文獻進行檢索，也沒有發(fā)現(xiàn)針對此雜質(zhì)進行的相關(guān)研究和報道；對 著名藥典巧P，USP，JP，BP，化P等）進行檢索，該雜質(zhì)在各標準中均未收載并規(guī)定限度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供一種硫辛酸的雜質(zhì)，并針對硫辛酸氧 化雜質(zhì)的研究對于控制硫辛酸制劑的質(zhì)量具有重要意義。
[0008] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為：
[0009] 一種硫辛酸雜質(zhì)，其具有如下式1或式2所示結(jié)構(gòu)：
[0010]
[0011] 制備上述所述的硫辛酸雜質(zhì)的方法包括W下步驟： 陽01引1)將硫辛酸溶解于溶劑中，硫辛酸的質(zhì)量g與溶劑的體積ml比為1:10,加入&〇2溶液反應(yīng)；W硫辛酸的質(zhì)量計，&〇2的添加量為10~35% ;
[0013] 2)將步驟1)中得到的體系于20-25°C反應(yīng)，采用TLC檢測反應(yīng)進程；
[0014] 如當TLC檢測顯示原料完全消失后，向反應(yīng)體系加入適量的Μη化;MnO2的添加量 與硫辛酸的質(zhì)量比為1:1;
[001引 4)待&02完全分解后，采用娃藻±過濾，濾液于-0. 2MPa，15~25°C的條件下進行 減壓濃縮成淡黃色油狀物；
[0016]W將步驟4)中得到的淡黃色油狀物采用硅膠柱分離，PE/EA(v) = 5:1，得到黃色 液體；
[0017] 6)將黃色液體在室溫下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)抽去溶劑，得到淡黃色固體。
[001引步驟1)中所述的溶劑為極性溶劑，可W為乙臘、甲醇或二氯甲燒。
[0019] 步驟1)中所述&〇2溶液的質(zhì)量分數(shù)為10% -35%，Η2〇2溶液是在攬拌的條件下滴 加進入反應(yīng)體系。
[0020] 在上述方法中，步驟2)具體而旨是在反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入適量的Μη〇2捧 滅反應(yīng)，娃藻±過濾，減壓濃縮得到淡黃色油狀物，柱分離純化。
[0021] 采用本方法制備的硫辛酸雜質(zhì)，從其制備方法即可看出，采用高效液相色譜法 (HPLC法）監(jiān)控硫辛酸氧化雜質(zhì)，同時監(jiān)控產(chǎn)品中硫辛酸氧化雜質(zhì)情況，清楚硫辛酸氧化雜 質(zhì)的降解機理和途徑，保障了產(chǎn)品在生產(chǎn)、膽藏過程中雜質(zhì)的可控。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的積極效果體現(xiàn)在：
[0023] 清楚硫辛酸氧化雜質(zhì)的降解機理和途徑，并提供了制備雜質(zhì)的方法和監(jiān)控條件， 保障了產(chǎn)品在生產(chǎn)、膽藏過程中雜質(zhì)的可控，填補了上市產(chǎn)品中無此雜質(zhì)的制備方法和監(jiān) 控。
【具體實施方式】
[0024] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步的詳細描述。
[00巧]但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述實施例。 陽026] 實施例1:
[0027]
口02引 1)將硫辛酸溶于乙臘中，之后加入質(zhì)量百分含量為30% &〇2;
[0029] 2)體系于20-25 □反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進程；
[0030]扣原料完全消失后，向反應(yīng)體系加入適量的Μη〇2,Μη化的添加量與硫辛酸的質(zhì)量 比為1:1;
[0031] 4)待&〇2完全分解后，娃藻±過濾，濾液減壓濃縮；
[0032]5)殘余物硅膠柱分離（PE/EA的體積比=5:1)，得到黃色液體；
[0033] 6)將黃色液體在室溫下（15~25°C)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)抽去溶劑，得到淡黃色固體即為硫 辛酸雜質(zhì)。
[0034] 實施例2:
[0035]
口03引 1)將硫辛酸溶于甲醇中，之后加入10% &〇2;
[0037] 2)體系于20-25 °C反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進程； 陽0測扣原料完全消失后，向反應(yīng)體系加入適量的Mn〇2,Μη化的添加量與硫辛酸的質(zhì)量 比為1:1;
[0039] 4)待&〇2完全分解后，娃藻±過濾，濾液減壓濃縮；
[0040] 5)殘余物硅膠柱分離（ΡΕ/ΕΑ的體積比=5:1)，得到黃色液體。
[0041] 6)將黃色液體在室溫下（15~25°C)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)抽去溶劑，得到淡黃色固體即為硫 辛酸雜質(zhì)。 W42] 實施例3 :
[0043]
陽044] 1)硫辛酸溶于二氯甲燒中，之后加入15% &〇2;
[0045] 2)體系于20-25 □反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進程；
[0046] 扣原料完全消失后，向反應(yīng)體系加入適量的Mn〇2,Μη化的添加量與硫辛酸的質(zhì)量 比為1:1;
[0047] 4)待&〇2完全分解后，娃藻±過濾，濾液減壓濃縮；
[0048] 5)殘余物硅膠柱分離（ΡΕ/ΕΑ的體積比=5:1)，得到黃色液體；
[0049] 6)將黃色液體在室溫下（15~25°C)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)抽去溶劑，得到淡黃色固體。
[0050] 過柱分離后的雜質(zhì)進行了結(jié)構(gòu)確證如下：
[0051] 儀器型號：AgilentG6230TOFMS高分辨質(zhì)譜儀。
[0052] 測試條件：電離方式：ES電離源、正離子模式；掃描范圍50m/z~3000m/z。
[0053]質(zhì)譜解析：正離子模式下，ES電離源激發(fā)樣品主要得到相應(yīng)化合物分子離子峰或 氨、鋼、鐘離子峰。由Agilent G6230 T0F高分辨質(zhì)譜測定供試品①和②所得離子峰精確質(zhì) 荷比分別為245. 0284和245. 0285,儀器分析得到的分子組成為[CsHi403S2+Na]+;結(jié)合該氧 化雜質(zhì)的分子式為CsHi4〇3S2,精確分子量為222. 0384,根據(jù)分析可知高分辨質(zhì)譜所得離子峰 為供試品的[M+Na]+峰，得知硫辛酸在此氧化條件下得到的氧化雜質(zhì)為單氧化物。
[0054] 儀器型號：Br址erAV□ -400MHz核磁共振儀。
[0055] 測定方法：TMS為內(nèi)標，CDCI3為溶劑，常規(guī)方法測定。
[0056] 核磁共振氨譜測定數(shù)據(jù)：（注：結(jié)構(gòu)式中的碳原子序號為非系統(tǒng)命名，僅用于譜圖 的解析）。
[0057]
[0058] 核磁共振氨譜及其氨氨相關(guān)譜解析：供試品的分子中有28個H，其結(jié)構(gòu)見分子結(jié) 構(gòu)式，分別屬于12個邸2、2個CH、2個C00H。iH-NMR檢測結(jié)果共有23個H，包括2個活潑 氨，與供試品結(jié)構(gòu)上Η個數(shù)及性質(zhì)相符。表明供試品為混合物；結(jié)合HRMS檢測結(jié)果得知供 試品中單氧化雜質(zhì)混合物的比例為3:2。將供試品iH-NMR譜數(shù)據(jù)按化學(xué)位移δΗ從大到小 依次列于表中。
[0059] 表.供試品1H-NMR測定數(shù)據(jù)及解析
[0060]
[0061] 經(jīng)過結(jié)構(gòu)確證的硫辛酸氧化雜質(zhì)，進行了檢測方法的建立如下：
[0062] 檢測方法：高效液相色譜法測（HPLC)
[0063] 色譜柱：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（如C18 ; 150mmX4.6mm，5μm)
[0064] 流動相：甲醇-0. 005mol/L憐酸二氨鐘（用憐酸調(diào)抑值3. 0)-乙臘（體積比為 51 :41 :8)為流動相
[00化]檢測波長：215nm;流速：1. 2ml/min;柱溫：35 □
[0066]系統(tǒng)適用性：系統(tǒng)適應(yīng)性：硫辛酸的理論踏板數(shù)不低于2000,硫辛酸峰與相鄰雜 質(zhì)峰間的分離度應(yīng)符合要求，拖尾因子不的大于2.0。 W67]測定濃度：1.0mg/ml
[0068] 稀釋劑：乙臘-0. 7g/L憐酸二氨鐘溶液（憐酸調(diào)抑值至3. 6)(體積比為1:1) 柳例 進樣量：20μ1
[0070] 按此色譜監(jiān)控條件，提供硫辛酸氧化雜質(zhì)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)表
[0071]
【主權(quán)項】
1. 一種硫辛酸雜質(zhì)，其特征在于該雜質(zhì)具有如下式1或式2所示結(jié)構(gòu)：2. -種制備如權(quán)利要求1中所述的硫辛酸雜質(zhì)的制備方法，其特征在于包括以下步 驟： 1) 將硫辛酸溶解于溶劑中，硫辛酸的質(zhì)量g與溶劑的體積ml比為1:10,加入H202溶液 反應(yīng)；以硫辛酸的質(zhì)量計，H202的添加量為10~35% ; 2) 將步驟1)中得到的體系于20-25°C反應(yīng)，采用TLC檢測反應(yīng)進程； 3) 當TLC檢測顯示原料完全消失后，向反應(yīng)體系加入適量的Μη02;Μη0 2的添加量與硫 辛酸的質(zhì)量比為1 :1 ; 4) 待H202完全分解后，采用硅藻土過濾，濾液于-0. 2MPa，15~25°C的條件下進行減壓 濃縮； 5) 將步驟4)中得到的殘余物采用硅膠柱分離，以體積計，PE/EA= 5:1，得到黃色液 體； 6) 將黃色液體在室溫下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)抽去溶劑，得到淡黃色固體。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫辛酸雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述的溶劑 為極性溶劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫辛酸雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述的溶劑 為乙腈、甲醇或二氯甲烷。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫辛酸雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述Η202溶 液的質(zhì)量分數(shù)為10% -35%。6. -種權(quán)利要求2-5中任意一項權(quán)利要求所述的硫辛酸雜質(zhì)的制備方法制備硫辛酸 雜質(zhì)的應(yīng)用，其特征在于：該硫辛酸雜質(zhì)用于控制硫辛酸制劑的質(zhì)量。
【專利摘要】本發(fā)明為一種硫辛酸雜質(zhì)及其制備方法和應(yīng)用。具體制備方法為：1）硫辛酸溶解于溶劑中，加入H2O2溶液反應(yīng)；2）將步驟1）中得到的體系于20-25℃反應(yīng)，采用TLC檢測反應(yīng)進程；3）當TLC檢測顯示原料完全消失后，向反應(yīng)體系加入適量的MnO2；4）待H2O2完全分解后，采用硅藻土過濾，濾液進行減壓濃縮；5）將步驟4）中得到的殘余物采用硅膠柱分離，PE/EA=5:1，得到黃色液體；6）將黃色液體在室溫下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)抽去溶劑，得到淡黃色固體。從本申請可清楚硫辛酸氧化雜質(zhì)的降解機理和途徑，提供了制備雜質(zhì)的方法和監(jiān)控條件，保障了產(chǎn)品在生產(chǎn)、貯藏過程中雜質(zhì)的可控，填補了上市產(chǎn)品中無此雜質(zhì)的制備方法和監(jiān)控。
【IPC分類】G01N24/08, G01N27/62, G01N30/02, C07D339/04
【公開號】CN105254612
【申請?zhí)枴緾N201510725038
【發(fā)明人】蒲洪, 歐世榮, 劉立超, 劉曉琳, 高紅, 郭雄偉
【申請人】成都欣捷高新技術(shù)開發(fā)有限公司
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2015年10月30日