新型1,3-二羥基呫噸酮衍生物及其在醫(yī)藥中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類1，3-二羥基咕噸酮衍生物及其在醫(yī)藥中的用途，特別涉及 1，3-二羥基咕噸酮衍生物在治療惡性腫瘤中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤即癌癥，是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，其導(dǎo)致的死亡已位居各類死 因的首位。惡性腫瘤的治療，已成為世界各國醫(yī)藥領(lǐng)域的重大科研課題。 咕噸酮類化合物（Xanthone，結(jié)構(gòu)如圖所示）具有廣泛的生理活性。對咕噸酮類化合物 抗腫瘤活性的研究報道要追述到1972年，咕噸酮類化合物阿克羅寧被發(fā)現(xiàn)具有體內(nèi)抗腫 瘤活性。隨后，不斷發(fā)現(xiàn)新的咕噸酮類衍生物對多種腫瘤細(xì)胞具有很好的抑制作用，包括白 血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤。具有抗腫瘤活性的天然咕噸 酮類化合物主要包括一些含羥基、甲氧基和糖基的化合物。目前在咕噸酮類化合物研究過 程中，如何通過引入新的藥物載體使得藥物的毒性降低、對腫瘤的選擇性升高，從而提高治 療指數(shù)，這是各國科學(xué)家共同的努力方向；同時對其結(jié)構(gòu)修飾尤其是載體部分的修飾一直 是藥物化學(xué)的一個熱點研究領(lǐng)域。
[0003] 蓽茇酰胺（Piperlongumine，結(jié)構(gòu)如圖所示）是從蓽茇中分離到的主要有效成分 之一，屬生物堿類化合物。它具有抗血小板凝集、鎮(zhèn)痛、抗真菌、抗血吸蟲、抗焦慮以及抗抑 郁等諸多藥理活性。尤其是它對多種腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒作用，而在相同濃度 下對正常細(xì)胞的毒性非常小，是一種極具潛力的具有選擇毒力的抗腫瘤中藥單體（Rajet al·，2011，Nature475:231-234)。
[0004] 以天然抗腫瘤活性成分為先導(dǎo)化合物，利用其母體骨架為模板，對其進行結(jié)構(gòu)修 飾，合成出該先導(dǎo)化合物的系列衍生物、類似物或結(jié)構(gòu)簡化物，并進行后期的藥效評價，使 之發(fā)展成為抗腫瘤新藥是當(dāng)前抗腫瘤藥物開發(fā)的主要思路和途徑之一。
[0005] 到目前為此，還未見含有蓽茇酰胺藥效團的1，3-二羥基咕噸酮衍生物及其在醫(yī) 藥中的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一類1，3-二羥基咕噸酮衍生物及其在醫(yī)藥中的用途，為 治療惡性腫瘤提供新藥物。
[0007] 所述的1，3-二羥基咕噸酮衍生物是指具有以下通式（I)所示的化合物：
其中， 札為氫原子、羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基； 私為氫原子、羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基； 私為氫原子、羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基。
[0008] 進一步地，本發(fā)明提供了 1，3-二羥基咕噸酮衍生物在醫(yī)藥中的用途。
[0009] 進一步地，所述用途是治療惡性腫瘤的用途。
[0010] 進一步的所述的惡性腫瘤，其為皮膚癌、肝癌、食道癌、胃癌、血癌、卵巢癌、前列腺 癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、乳腺癌或腎癌中的一種。
[0011] 發(fā)明人對這類1，3-二羥基咕噸酮衍生物對多種惡性腫瘤細(xì)胞的抑制活性進行了 深入研究，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)該類化合物能夠抑制多種惡性腫瘤細(xì)胞，為把該類化合物開發(fā)成 為一種新的抗腫瘤藥物提供了一種新的思路。
[0012] 以下通過【具體實施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將 此理解為是對本發(fā)明的限制。

【具體實施方式】
[0013] 實施例1 :化合物ZDBB-1 的制備 合成路線如下：
中間體 1 的合成路線見參考文獻（Varache_Lembege，etal，EuropeanJournalof MedicinalChemistry, 2008, 43, 1336-1343.)〇
[0014]
化合物ZDBB-1的合成路線見參考文獻說〇1^&〇?61^6七&1，116(1·Chem. 2015, 58, 5242-5255)。
[0015] 在燒瓶中加入原料llOmmol、中間體210mmol、CH2Cl210ml、三乙胺10ml，在室溫下 攪拌反應(yīng)l〇h。隨后加入飽和NH4C1溶液洗滌，CH2C12萃取、飽和食鹽水洗滌、MgS04干燥、濃 縮。粗品再用柱層析分離得到，產(chǎn)率75%。
[0016] NMR(400MHz,DMS0) ：δ12.90(s,lH),9.86(s, 1H),8.24-8. 20 (m, 1H), 7. 87 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 7. 86 - 7. 84 (m, 1H), 7. 54 - 7. 52 (m, 1H), 7. 48 - 7. 44 (m, 1H), 7. 35 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 6. 95-6. 90 (m, 1H), 6. 24 (d,J= 2. 4Hz, 1H), 6. 04 (t,J =9. 6Hz, 1H)，4. 02 (t,J= 6. 4Hz, 2H), 2. 46 (m, 2H)。
[0017] MS-ESI(m/z) :377. 09。
合成路線如同化合物ZDBB-1的合成。
[0018] 化合物ZDBB-2的產(chǎn)率為70 %。
[0019] NMR(400MHz,DMS0) ：δ12.94(s,lH),9.89(s, 1H),8.26- 8. 22 (m, 1H), 7. 84 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 7. 86 - 7. 85 (m, 1H), 7. 56 - 7. 54 (m, 1H), 7. 46 - 7. 42 (m, 1H), 7. 32 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 6. 94-6. 92 (m, 1H), 6. 02 (t,J= 9. 6Hz, 1H), 4. 04 (t,J =6. 4Hz, 2H)，3. 88 (s, 3H)，2. 42 (m, 2H)。
[0020] MS-ESI(m/z) :407. 1。
合成路線如同化合物ZDBB-1的合成。
[0022] 化合物ZDBB-3的產(chǎn)率為65 %。
[0023] NMR(400MHz,DMS0) ：δ12.98(s,lH),9.87(s, 1H),8.24- 8. 22 (m, 1H), 7. 86 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 7. 84 - 7. 82 (m, 1H), 7. 57 - 7. 55 (m, 1H), 7. 44 -7. 42 (m, 1H), 7. 36 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 6. 97-6. 95 (m, 1H), 6. 04 (t,J= 9. 6Hz, 1H), 4. 00 (t,J =6. 4Hz，2H)，2· 42 (m，2H)，2· 34 (s，3H)。
[0024]MS-ESI(m/z) :391. 1。
合成路線如同化合物ZDBB-1的合成。
[0026] 化合物ZDBB-4的產(chǎn)率為81 %。
[0027] NMR (400MHz, DMS0)：δ 1 2. 96(s,1H) , 9. 84(s,1H) , 7. 88(d,J= 15. 6Hz, 1H),7. 86 - 7. 82 (m, 1H),7. 58 - 7. 54 (m, 1H),7. 48 - 7. 42 (m, 1H),7. 36 (d,J= 15. 6Hz, 1H),6. 97-6. 95 (m, 1H),6. 06(t,J= 9. 6Hz, 1H),4. 06(t,J= 6. 4Hz, 2H),3. 87(s,3H )，3. 80(s,3H)，2. 46 (m, 2H)。
[0028] MS-ESI(m/z) :437. 1。
[0029] 實施例5 :1，3-二羥基咕噸酮衍生物的體外腫瘤細(xì)胞增殖抑制實驗 1、實驗材料 1. 1主要試劑 RPMI_1640、DMEM、胎牛血清、膜酶等購自GibcoBRL公司（InvitrogenCorporation，USA)，溴化噻唑藍(lán)四唑（MTT)、二甲亞砜（DMS0)為Sigma公司（USA)產(chǎn)品。實驗時用DMS0 將1，3-二羥基咕噸酮衍生物配制成20mg/ml儲存液，置4°C冰箱避光保存?zhèn)溆?，臨用時用完 全培養(yǎng)液稀釋至所需濃度。
[0030] 1. 2細(xì)胞系及培養(yǎng) 本實驗所用的人肝癌細(xì)胞株（HepG2)、人前列腺癌細(xì)胞株（PC-3)、人乳腺癌細(xì)胞株 (MCF-7)、人肺癌細(xì)胞株（A549)、人結(jié)腸癌細(xì)胞株（HCT-116)均購于美國ATCC公司，由本實 驗室保存。
[0031] 人肝癌細(xì)胞〇fepG2)用含10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL鏈霉素的 DMEM完全培養(yǎng)基、5%C02、37°C培養(yǎng)。人前列腺癌細(xì)胞（PC-3)、人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7)、人 結(jié)腸癌細(xì)胞〇1(：1'-116)、及人肺癌細(xì)胞仏549)用含10%胎牛血清、1001]/1^青霉素、10(^8/ mL鏈霉素的RPMI-1640完全培養(yǎng)基、5%C02、37°C培養(yǎng)。
[0032] 2、實驗方法和結(jié)果 2. 1實驗方法（MTT法） 用完全培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞濃度為1-2X104/mL，接種于96孔板，每孔200μL，培養(yǎng)過夜， 次日分別用不同劑量的1，3-二羥基咕噸酮衍生物（終濃度分別為20,5,1. 25,0. 31g/ml) 處理細(xì)胞，同時設(shè)不含藥物的陰性對照組和等體積的溶劑對照組，DMS0濃度為0. 1%，每個 劑量組設(shè)5個復(fù)孔，37°C，5%C02培養(yǎng)。培養(yǎng)48小時后，每孔加入5mg/mLMTT試劑20μL， 繼續(xù)培養(yǎng)2-4h，棄上清，再加DMS0150μL，振蕩混勻15min，用酶標(biāo)儀（λ= 570nm)測定吸 光度（A)值（A值與活細(xì)胞數(shù)成正比），取其平均值。相對細(xì)胞增殖抑制率（％) =(對照 組-實驗組）/對照組A570X100%。實驗至少重復(fù)3次。實驗數(shù)據(jù)用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差表示， 采用SPSS13. 0統(tǒng)計軟件處理。計量資料采用t檢驗，P〈0. 05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。（這 里的對照組是指溶劑對照組，溶劑對照組無細(xì)胞增殖抑制作用，故未特別列出。） 2. 2實驗結(jié)果 從表1可以看出，新型1，3-二羥基咕噸酮衍生物的ICM(μΜ)值都比1，3-二羥基咕噸 酮的IC5。（μΜ)值低，其抗腫瘤活性好于1，3-二羥基咕噸酮，也好于具有抗腫瘤活性的蓽茇 酰胺。
[0033] 表1化合物對5種腫瘤細(xì)胞的IC5。（μΜ)值
【主權(quán)項】
1. 一類1，3-二羥基咕噸酮衍生物，其特征在于所述的1，3-二羥基咕噸酮衍生物是指 具有以下通式（I)所示的化合物：其中， 札為氫原子、羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基； 私為氫原子、羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基； 私為氫原子、羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，3-二羥基咕噸酮衍生物用途，其為在醫(yī)藥中的用途。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的在醫(yī)藥中的用途，其為治療惡性腫瘤的用途。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的惡性腫瘤，其為皮膚癌、肝癌、食道癌、胃癌、血癌、卵巢癌、前 列腺癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、乳腺癌或腎癌中的一種。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一類新型1,3-二羥基呫噸酮衍生物及其在醫(yī)藥中的用途。本發(fā)明的新型1,3-二羥基呫噸酮衍生物的通式如圖（I）所示。通過測定新型1,3-二羥基呫噸酮衍生物對惡性腫瘤細(xì)胞的抑制活性，證明此類1,3-二羥基呫噸酮衍生物具有良好的抗腫瘤活性，為制備抗腫瘤藥物提供了一種新的選擇。
【IPC分類】A61P35/00, C07D405/06, A61P35/02
【公開號】CN105418597
【申請?zhí)枴緾N201510761294
【發(fā)明人】金加明
【申請人】成都格瑞賽斯科技有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年11月10日