一種達(dá)唑氧苯藥物中間體4-（2-氯乙氧基）苯甲酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種達(dá)唑氧苯藥物中間體4-( 2-氯乙氧基)苯甲酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)唑氧苯能選擇性抑制血小板中血栓素(TXA2)合成酶，而對(duì)環(huán)氧化酶和前列環(huán)素 (PGI2)合成酶抑制作用較弱，從而抑制血小板的粘附和聚集，抑制花生四烯酸和腎上腺素 誘導(dǎo)的血小板釋放反應(yīng)。達(dá)唑氧苯尚能抑制冷刺激所引起的人體肢端血管的收縮反應(yīng)?？?服后吸收迅速，口服l〇〇mg或200mg后TXA2生成抑制率達(dá)90%以上，6h后抑制率仍有50%。以 原形及其代謝物形式經(jīng)腎排泄。適用于雷諾綜合征等周?chē)芗膊　?-(2-氯乙氧基）苯甲 酸作為達(dá)唑氧苯藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含 量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種達(dá)唑氧苯藥物中間體4-(2-氯乙氧基）苯甲酸的合成 方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯 (2)0.31mol，亞硫酸鉀溶液300ml，1-胺-2-氯乙烷(3)0.36-0.39mol，氯化亞銅0.53mol，升 高溶液溫度至70-75°C，攪拌時(shí)間控制在13-15h，降低溶液溫度至10-15°C，加入草酸調(diào) 節(jié)pH為3-4，分出有機(jī)層，水層用丙睛提取，合并有機(jī)層，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸 出溶劑，析出固體，用甲苯洗滌，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體4-(2-氯乙氧基)苯甲酸（1); 其中，步驟（i)所述的亞硫酸鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-25%，步驟(i)所述的草酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 30-35%，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、硝酸 鈉中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、活性氧化鋁中的任意一種，步驟(i) 所述的減壓蒸出所處壓力為2.6-2.7kPa，步驟（i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%，步驟 (i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95-98 %。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0009] 一種達(dá)唑氧苯藥物中間體4- (2-氯乙氧基)苯甲酸的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0 · 31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%亞硫酸鉀溶液300ml，1-胺-2-氯乙烷0 · 36mol，氯化亞銅0 · 53mol， 升高溶液溫度至70°C，攪拌時(shí)間控制在13h，降低溶液溫度至10°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%草 酸調(diào)節(jié)pH為3,分出有機(jī)層，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%丙睛提取，合并有機(jī)層，硫酸鉀溶液洗 滌，五氧化二磷脫水，2.6kPa減壓蒸出溶劑，析出固體，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%甲苯洗滌，在質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為95%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體4-(2-氯乙氧基)苯甲酸53.94g，收率87%。
[0012]實(shí)例2:
[0013]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0 · 31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為23%亞硫酸鉀溶液300ml，1-胺-2-氯乙烷0 · 37mol，氯化亞銅0 · 53mol， 升高溶液溫度至72°C，攪拌時(shí)間控制在14h，降低溶液溫度至12°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32%草 酸調(diào)節(jié)pH為4,分出有機(jī)層，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72%丙睛提取，合并有機(jī)層，硝酸鈉溶液洗 滌，活性氧化鋁脫水，2.6kPa減壓蒸出溶劑，析出固體，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87%甲苯洗滌，在質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為96%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體4-(2-氯乙氧基)苯甲酸56.42g，收率91%。
[0014] 實(shí)例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0 · 31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%亞硫酸鉀溶液300ml，1-胺-2-氯乙烷0 · 39mol，氯化亞銅0 · 53mol， 升高溶液溫度至75°C，攪拌時(shí)間控制在15h，降低溶液溫度至15°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%草 酸調(diào)節(jié)pH為4,分出有機(jī)層，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%丙睛提取，合并有機(jī)層，硫酸鉀溶液洗 滌，五氧化二磷脫水，2.7kPa減壓蒸出溶劑，析出固體，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%甲苯洗滌，在質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為98%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體4-(2-氯乙氧基)苯甲酸57.66g.收率93%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種達(dá)唑氧苯藥物中間體4-(2-氯乙氧基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括如 下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯（2) 0 · 31mol，亞硫酸鉀溶液300ml，1-胺-2-氯乙燒（3)0 · 36-0 · 39mol，氯化亞銅0 · 53mol，升高 溶液溫度至70-75°C，攪拌時(shí)間控制在13-15h，降低溶液溫度至10-15°C，加入草酸調(diào)節(jié) pH為3-4,分出有機(jī)層，水層用丙睛提取，合并有機(jī)層，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸出 溶劑，析出固體，用甲苯洗滌，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體4-(2-氯乙氧基)苯甲酸（1);其 中，步驟（i)所述的亞硫酸鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-25%，步驟（i)所述的草酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 30-35%，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、硝酸 鈉中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、活性氧化鋁中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種達(dá)唑氧苯藥物中間體4-(2-氯乙氧基)苯甲酸的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的減壓蒸出所處壓力為2.6-2.7kPa。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種達(dá)唑氧苯藥物中間體4-(2-氯乙氧基)苯甲酸的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種達(dá)唑氧苯藥物中間體4-(2-氯乙氧基)苯甲酸的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95-98%。
【專(zhuān)利摘要】一種達(dá)唑氧苯藥物中間體4-(2-氯乙氧基)苯甲酸的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.31mol,亞硫酸鉀溶液300ml,1-胺-2-氯乙烷0.36—0.39mol,氯化亞銅0.53mol,升高溶液溫度至70--75℃，攪拌時(shí)間控制在13—15h,降低溶液溫度至10--15℃，加入草酸調(diào)節(jié)pH為3—4，分出有機(jī)層，水層用丙睛提取，合并有機(jī)層，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸出溶劑，析出固體，用甲苯洗滌，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體4-(2-氯乙氧基)苯甲酸；其中，步驟所述的亞硫酸鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20—25％，步驟所述的草酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％。<!-- 2 -->
【IPC分類(lèi)】C07C65/21, C07C51/09
【公開(kāi)號(hào)】CN105481686
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510989306
【發(fā)明人】彭飛
【申請(qǐng)人】成都切斯特科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月13日
【申請(qǐng)日】2015年12月24日