一種16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構(gòu)體混合物的分離方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體非對映異構(gòu)體的分離技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種16-氨 基異斯特維醇乙酯非對映異構(gòu)體混合物的分離方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 異斯特維醇（Isosteviol)是由天然產(chǎn)物甜菊糖水解制得的含四環(huán)二萜手性骨架 的生物活性分子，通過在異斯特維醇骨架上引入氨基、羥基和腙等生物活性基團，衍生的不 同種類的化合物大多表現(xiàn)出特殊的生物活性。在16-位羰基結(jié)構(gòu)改造的過程中，羰基的還原 和氨化是很重要的一類反應(yīng)。氨基的引入一般是經(jīng)過肟化、氫化的過程得到，然而氫化過程 得到的是一對16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構(gòu)體的混合物，而此種混合物的分離方法 未見文獻報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種16-氨基異斯特 維醇乙酯非對映異構(gòu)體混合物的分離方法。
[0004] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：
[0005] -種16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構(gòu)體混合物的分離方法:將16-氨基異斯特 維醇乙酯非對映異構(gòu)體混合物用乙醇溶解，在冰浴條件下向體系中滴加0.5摩爾當量的鄰 硝基苯甲酸的乙醇溶液，滴加完畢后，濃縮反應(yīng)體系，用乙酸乙酯結(jié)晶，過濾，濾餅為其中一 種構(gòu)型的16-氨基異斯特維醇乙酯異構(gòu)體的鹽類，該鹽再加堿液中和處理除酸，即獲得其中 一種構(gòu)型的16-氨基異斯特維醇乙酯異構(gòu)體，而濾液則再經(jīng)柱層析分離，得到另外一種構(gòu)型 的16-氨基異斯特維醇乙酯異構(gòu)體。
[0006] 16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構(gòu)體混合物可按現(xiàn)有技術(shù)由天然產(chǎn)物甜菊糖經(jīng) 水解、肟化、氫化制備獲得，對于肟的還原，目前通常采取鈀碳催化氫化法、硼氫化鈉還原 法，通過這兩種方法還原，反應(yīng)體系復(fù)雜，且無主產(chǎn)物生成。本發(fā)明優(yōu)選采取蘭尼鎳還原，具 體為：按現(xiàn)有技術(shù)制備化合物1，然后將化合物1溶于四氫呋喃中，加入占化合物1質(zhì)量25-35 %的蘭尼鎳，通入氫氣，40_80°C下于2_6atm催化氫化3_7h，過濾，濃縮即得16-氨基異斯 特維醇乙酯非對映異構(gòu)體混合物;所述化合物1的結(jié)構(gòu)式為：
[0008] 采用本發(fā)明的蘭尼鎳還原法，以四氫呋喃作溶劑，40-80°C下反應(yīng)3-7h即可反應(yīng)完 全。
[0009]柱層析分離時，采用的洗脫劑為Vzirffi:v；a?=i :3-1: 1。
[0010]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明能夠同時得到兩種構(gòu)型的16-氨基異斯特維醇乙酯 異構(gòu)體，分離方法操作簡便，分離徹底。
【具體實施方式】
[0011]下面通過實施例對本發(fā)明進行進一步的闡述，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于 此。
[0012] 實施例1
[0013]按現(xiàn)有技術(shù)(馬志偉，基于Isosteviol的新型有機催化劑的設(shè)計合成及不對稱催 化性能研究博士畢業(yè)論文）制備化合物1(結(jié)構(gòu)式見式1)，然后將化合物1溶于200mL四氫呋 喃中，加入占化合物1質(zhì)量20 %的蘭尼鎳，通入氫氣，50°C下于3atm催化氫化5h，過濾，濃縮 即得16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構(gòu)體混合物(結(jié)構(gòu)式見式2)。具體路線為：
[0015] 上述16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構(gòu)體混合物的分離方法:將16-氨基異斯特 維醇乙酯非對映異構(gòu)體混合物用無水乙醇溶解，在冰浴條件下向體系中滴加0.5摩爾當量 (即異構(gòu)體混合物2mo 1、鄰硝基苯甲酸lmo 1)的鄰硝基苯甲酸的無水乙醇溶液，在鄰硝基苯 甲酸滴加完畢后，經(jīng)TLC檢測，發(fā)現(xiàn)其中的一個異構(gòu)體消失，而且生成一個極性較大的、且有 熒光吸收的斑點濃縮反應(yīng)體系，用乙酸乙酯結(jié)晶，過濾，得到其中一種構(gòu)型的16-氨基異斯 特維醇乙酯異構(gòu)體的鹽21/，該鹽21/再加 NaOH水溶液中和處理除酸，即得化合物2b，而濾液 則再經(jīng)柱層析分離，洗脫劑為：乙酸乙酯:石油醚= 1:1，得到化合物2a。分離路線為：
[0016]
[0017] 化合物2a、2b'分別通過IR、1!! NMR和HR-MS，對其結(jié)構(gòu)進行了確證，數(shù)據(jù)如下：
[0018] 化合物2a:
[0019] IR(KBr,cm_1):3355,2939,2845,1722,1661,1451,1374,1231,1177,1151,1094, 3H，-CH3) ,0.97~1.05(m，4H)，l. 16(s，3H，-CH3) ,1.25(t，J = 7.2Hz，3H，-CH3) ,1.31 ~1.36 (m，6H)，1.56~1.81(m，9H)，2.14~2.17(m，lH)，2.87~2.91(m，lH，-NHCH-)，4.06~4.11 (m,2H,-OCH2CH3) ； 13C NMR(CDC13)δ :13.3,14.0,18.9,20.5,21.7,24.9,28.9,33.3,38.0, 40.0,41.5,41.7,41.8,42.9,43.6,55.7,56.5,57.1,59.8,61.1,177.5,178.0；HR-MS m/z: calcd·For C22H38N〇2(M+H)+348.2903,found 348.2904.
[0020] 化合物 2b'：
[0021] mp:186~188°C;IR(KBr, cm-1) :3062,3025,2939,2849,1720,1660,1600,1569, 1532,1468,1375,1235,1152,1095,1041,828,780,739,697；[a] D20：-23.1°(c 0.56,Et0H) 0.93~0.99(m，2H)，1.13(s，3H，-CH3)，0.99~1.13(m，3H)，1.22~1.25(t，J = 7.2Hz，3H，-CH3)，1.26~1.48(m，6H)，1.63~1.77(m，4H)，2.11(m，2H)，3.04~3.05(m，lH，-NHCH-)， 4.02 ~4.15(m，2H，-0CH2CH3)，7.40~7.44(t，J = 8.0Hz，lH，ArH)，7.55~7.59(t，J = 8.0Hz， lH，ArH) ,7.72~7.74((1, J = 4.0Hz，lH，ArH) ,7.77~7.79((1, J = 4.0Hz，lH，ArH) ,8.24~ 8.25(br，2H，-NH2);HR-MS m/z:calcd.For C29H43N2〇6(M+H)+515.3121，found 515.3.
[0022] 化合物2a的16位碳原子絕對構(gòu)型參考文獻（馬志偉，基于Isosteviol的新型有機 催化劑的設(shè)計合成及不對稱催化性能研究博士畢業(yè)論文)確定為R型，化合物2b的16位碳原 子絕對構(gòu)型則為S型。
【主權(quán)項】
1. 一種16-氨基異斯特維醇乙醋非對映異構(gòu)體混合物的分離方法，其特征在于:將16-氨基異斯特維醇乙醋非對映異構(gòu)體混合物用乙醇溶解，在冰浴條件下向體系中滴加0.5摩 爾當量的鄰硝基苯甲酸的乙醇溶液，滴加完畢后，濃縮反應(yīng)體系，用乙酸乙醋結(jié)晶，過濾，濾 餅為其中一種構(gòu)型的16-氨基異斯特維醇乙醋異構(gòu)體的鹽類，該鹽再加堿液中和處理除酸， 即獲得其中一種構(gòu)型的16-氨基異斯特維醇乙醋異構(gòu)體，而濾液則再經(jīng)柱層析分離，得到另 外一種構(gòu)型的16-氨基異斯特維醇乙醋異構(gòu)體。2. 如權(quán)利要求1所述的16-氨基異斯特維醇乙醋非對映異構(gòu)體混合物的分離方法，其特 征在于16-氨基異斯特維醇乙醋非對映異構(gòu)體混合物按下述方法制備獲得:按現(xiàn)有技術(shù)制 備化合物1，然后將化合物1溶于四氨巧喃中，加入占化合物1質(zhì)量25-35%的蘭尼儀，通入氨 氣，40-80°C下于2-6atm催化氨化3-化，過濾，濃縮即得16-氨基異斯特維醇乙醋非對映異構(gòu) 體混合物;所述化合物1的結(jié)構(gòu)式為：3. 如權(quán)利要求1或2所述的16-氨基異斯特維醇乙醋非對映異構(gòu)體混合物的分離方法， 其特征在于柱層析分離時，采用的洗脫劑為攬=1:3-1: 1。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體非對映異構(gòu)體的分離技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構(gòu)體混合物的分離方法。將16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構(gòu)體混合物用乙醇溶解，在冰浴條件下向體系中滴加0.5摩爾當量的鄰硝基苯甲酸的乙醇溶液，滴加完畢后，濃縮反應(yīng)體系，用乙酸乙酯結(jié)晶，過濾，濾餅為其中一種構(gòu)型的16-氨基異斯特維醇乙酯異構(gòu)體的鹽類，該鹽再加堿液中和處理除酸，即獲得其中一種構(gòu)型的16-氨基異斯特維醇乙酯異構(gòu)體，而濾液則再經(jīng)柱層析分離，得到另外一種構(gòu)型的16-氨基異斯特維醇乙酯異構(gòu)體。本發(fā)明分離方法操作簡便，分離徹底。
【IPC分類】C07C229/50, C07C227/34
【公開號】CN105503629
【申請?zhí)枴緾N201510889032
【發(fā)明人】劉玉霞, 趙龍濤, 呂名秀, 董雪茹, 楊柳, 陳壘, 康世文
【申請人】河南工程學院
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月4日