一種制備2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[00011 本發(fā)明涉及2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14-十六碳七烯二醛的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2，6，11，15-四甲基-2，4,6,8，10，12,14-十六碳七烯二醛(簡稱C20-二醛，結(jié)構(gòu)式 一），是合成長鏈類胡蘿卜素的重要中間體，可用于合成Norbixin [J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 1384],Isorenieratene [J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 8981],3,3'-Dihydroxyisorenieratene [DE1593440]和Lucophyll [Org. Process Res. Dev., 2005, 9, 830]等類胡蘿卜素。這些類胡蘿卜素具有抗氧化功能及免疫功能，能猝滅單線態(tài) 氧和清除體內(nèi)自由基，提高人體的免疫系統(tǒng)抵抗病原物的能力?，F(xiàn)已作為一類重要的食品 添加劑，被廣泛應(yīng)用于乳制品工業(yè)中。因此，研究C20-二醛的合成方法，具有重要的工業(yè)應(yīng) 用價(jià)值。
[0003] 結(jié)構(gòu)式一 現(xiàn)有合成C20-二醛的方法如下： 1.1956年，文獻(xiàn)報(bào)道了C20-二醛的制備方法[Helv.Chim.Acta·，1956，39，463]，其 合成 路線如反應(yīng)式一：
反應(yīng)式一 該方法以2，7-二甲基-2，6-辛二烯-4-炔二醛(簡稱ClO-炔二醛)為原料，先將ClO-炔二 醛還原成2,7_二甲基_2,4,6_辛三烯二醛(簡稱ClO-二醛），然后將其縮醛化，再進(jìn)行兩次醚 縮合反應(yīng)得到C20-二醛。該條路線反應(yīng)路線長，兩次醚縮合反應(yīng)很大程度上降低了產(chǎn)率，不 是制備C20-二酸的好方法。
[0004] 2.專利EP816334，描述了 C20-二醛的制備方法，其合成路線如反應(yīng)式二：
反應(yīng)式二 該方法從縮醛化的2,7_二甲基-2,4,6-辛三烯二醛(簡稱ClO-二醛）出發(fā)和異戊二烯基 甲醚在三氟化硼催化下進(jìn)行醚縮合反應(yīng)得到目標(biāo)物，但本合成路線所用到的三氟化硼是高 毒物質(zhì)，遇水會發(fā)生爆炸性分解，整條路線的安全風(fēng)險(xiǎn)高。
[0005] 3.2003年，文獻(xiàn)報(bào)道了C20-二醛的另一種制備方法[J. Org. Chenu，2003，68， 9126-9128]。2006年專利W02006009125也報(bào)道了類似合成方法，其合成路線如反應(yīng)式三：
反應(yīng)式三 本方法是由ClO-二醛為原料，與兩倍量的2-甲基-4-溴-2-丁烯酸乙酯和三苯基膦生成 的C5-季膦鹽反應(yīng)生成2，6，11，15-四甲基-2，4，6，8，10，12，14十六碳七烯二酸二乙酯，然后 經(jīng)過四氫鋁鋰還原得到相應(yīng)的二醇，二醇再經(jīng)二氧化錳氧化生成目標(biāo)產(chǎn)物。在本合成路線 中使用了強(qiáng)還原劑四氫鋁鋰，存在安全隱患，使用過程中要保證無水條件且需在四氫呋喃， 乙醚等惰性溶劑中進(jìn)行。
[0006] 4.2014年，文獻(xiàn)報(bào)道了由烯丙基砜制備C20-二醛的方法[J. Org. Chem., 2014， 79, 4712-4717]，其合成路線如反應(yīng)式四：
反應(yīng)式四 該方法由醛基保護(hù)的C5-烯丙基砜和ClO-烯丙基砜為原料制備雙烯丙基砜，然后在氫 氧化鉀和甲醇鉀作用得到C20-二醛縮醛產(chǎn)物，最后經(jīng)過水解得到目標(biāo)物。此方法用到的主 要原料均無工業(yè)品，同時(shí)該方法反應(yīng)路線長，產(chǎn)率低，總產(chǎn)率只有24%。
[0007] 綜上所述，目前制備C20-二醛的方法都不適合工業(yè)化生產(chǎn)。因此，研究制備C20-二 醛的新方法就顯得很重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明設(shè)計(jì)了一種制備C20-二醛的合成路線：以4-氯-2-甲基-2-丁烯醛為原料合 成3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯，然后與2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛(ClO-二 醛)進(jìn)行Wittig-Horner反應(yīng)得到目標(biāo)物C20-二醛，合成路線如反應(yīng)式五：
反應(yīng)式五 本發(fā)明制備C20-二醛的合成方法是： 第一步3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯的制備 在反應(yīng)瓶中加入4-氯-2-甲基-2-丁烯醛和碘化鉀，25°C下攪拌4~8小時(shí)，接著加入亞磷 酸三乙酯(其中4-氯-2-甲基-2-丁烯醛、碘化鉀和亞磷酸三乙酯的摩爾比為1:1~2:1~2)，回 流4~6小時(shí)。TLC(石油醚：乙酸乙酯=6:1)檢測反應(yīng)終點(diǎn)。待反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾。得到的 液體混合物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3:1)或減壓蒸餾得到3-甲基-4-氧代-2-丁烯 基膦酸二乙酯，產(chǎn)率30%~55%。
[0009] 第二步2,6，11，15-四甲基-2,4,6,8，10，12，14-十六碳七烯二醛的制備 在反應(yīng)瓶中加入t-BuOK和THF，0°C攪拌下加入C5-膦酸酯，攪拌Ih，接著再加入2，7-二 甲基_2,4,6_辛三烯二醛(其中t-Bu0K、3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯和2,7_二甲 基-2，4，6-辛三烯二醛的摩爾比為2.4~4.8:2~4:1 )，室溫反應(yīng)2~5 h。反應(yīng)后加水分層，水層 CH2Cl2萃取，合并有機(jī)層，然后分別用飽和食鹽水和飽和NaHCO3洗滌一次。洗滌完后加入適 量無水Na 2SO4干燥，再蒸去溶劑，殘留的固體經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)或重結(jié) 晶得到2，6，11，15-四甲基-2，4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛，產(chǎn)率42~48%。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面對本發(fā)明的具體實(shí)施方法進(jìn)行說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于這些實(shí)施 例。
[0011]實(shí)施例1: 3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯的制備 在IOOmL反應(yīng)瓶中加入4-氯-2-甲基-2-丁烯醛（2.37g，20mmol)和碘化鉀（3.98g， 24mmol)以及20mL丙酮，25°C下攪拌8小時(shí)。接著滴加亞磷酸三乙酯（3.32g，20mmol)，回流5 小時(shí)。TLC(石油醚：乙酸乙酯=6:1)檢測反應(yīng)終點(diǎn)。待反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾。濾液在減壓 下蒸去丙酮后經(jīng)硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3:1 )，得到淺綠色液體(2.42g，IImmol)， 產(chǎn)率55%。咕 NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 9.45 (s，1H)，6.55-6.46 (m，1H)，4.13 (q，J =6.9 Hz, 4H), 2.91 (dd, J = 23.7, 7.8 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.8 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, ΟΧη3):δ 194.3，142.3，141.9，62.4，28.7，16.4， 9.3; 31P 匪R (400 MHz, CDCl3): δ 24.3; HRMS-ESI: CalccL For: C9Hi8O4P [M+H] +: 243.0762， Found: 243.0752。
[0012]實(shí)施例2:2,6,11，15-四甲基-2，4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛(C20-二醛）的 制備 在IOOmL干燥的三口瓶中加入叔丁醇鉀（1.35g，12.0 mmol)和24mLTHF。冷制0°C，并在 氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加 3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯（2.64g, 12 mmol)，15min內(nèi)滴加完 畢繼續(xù)攪拌30min。接著將2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯二醛(0.66g，4mmol)溶于IOmLTHF中， 滴加到上述溶液中。滴加完畢后自然升至室溫，攪拌3h JLC(石油醚：乙酸乙酯=5:1)檢測反 應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后，用飽和順4(：1溶液猝滅，用012(：1 2(25 1111^3)萃取。有機(jī)層用飽和食鹽 水洗滌，無水Na2SCk干燥，過濾，蒸去THF和CH2Cl 2后，經(jīng)硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10: 1)分離，再蒸去石油醚和乙酸乙酯得到紅色固體產(chǎn)物C20-二醛（0.57 g，1.9 mmol)，產(chǎn)率 48%。 1H NMR (400 MHz, CDC13):δ 9.47 (s， 2H), 7.01-6.89 (m， 2H), 6.82-6.69 (m， 6H), 6.58-6.33 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.91 (s, 6H); 13C NMR (100MHz, CDC13)：5 194.4, 148.9, 145.4, 137.4, 137.1, 136.7, 132.0, 123.7, 12.8, 9.7. HRMS-ESI: Calcd. For: C20H24NaO2 [M+Na]+: 319.1674, Found: 319.1668〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1.3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯的制備 在反應(yīng)瓶中加入4-氯-2-甲基-2-丁烯醛和碘化鉀，25°C下攪拌4~8小時(shí)，然后加入亞磷 酸三乙酯(4-氯-2-甲基-2-丁烯醛、碘化鉀和亞磷酸三乙酯的摩爾比為1:1~2:1~2)，回流4~ 6小時(shí);待反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾;得到的液體混合物經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯= 3:1)或減壓蒸餾得到3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯，產(chǎn)率30%~55%。 2.2，6,11,15-四甲基-2，4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的制備 在反應(yīng)瓶中加入t-BuOK和THF，0°C攪拌下加入3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯， 攪拌lh，再加入2,7_二甲基_2,4,6_辛三烯二醛(其中t-BuOK、3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦 酸二乙酯和2，7_二甲基_2,4,6_辛三烯二醛的摩爾比為2.4~4.8: 2~4:1)，室溫反應(yīng)2~5 h; 反應(yīng)后加水，有機(jī)物用CH2C12萃取，無水Na2S0 4干燥，蒸去溶劑，硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙 酯=10:1)或重結(jié)晶分離得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率42~48%。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的方法。其步驟是：以4-氯-2-甲基-2-丁烯醛為原料合成3-甲基-4-氧代-2-丁烯基膦酸二乙酯，然后與2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛進(jìn)行Wittig-Horner反應(yīng)得到目標(biāo)物2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛；與先前已有的制備方法相比較，具有合成路線短，反應(yīng)條件溫和，原材料便宜易得，操作安全等優(yōu)點(diǎn)，是制備2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的一種好方法。
【IPC分類】C07C45/45, C07C47/21
【公開號】CN105541573
【申請?zhí)枴緾N201610032227
【發(fā)明人】羅娟, 張愛貴, 王玉良
【申請人】四川大學(xué)
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2016年1月19日