一種海洋天然產(chǎn)物Haterumadienone的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[OOO1 ] 本發(fā)明涉及一種海洋天然產(chǎn)物Haterumadienone的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]海洋天然產(chǎn)物Haterumadi enone屬于新型的Puupehenone類天然產(chǎn)物(見(jiàn)附圖1)。Puupehenone是1979年夏威夷海綿中分離提取出來(lái)的，它的衍生物是重要的海洋代謝物呈現(xiàn)出包括細(xì)胞毒性、抗病毒、抗癌、抗真菌、抗瘧疾、抗結(jié)核和免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性(Pure and Applied Chemistry, 1979, 51(9): 1893-1900; The Journal of OrganicChemistry, 1995, 60(22): 7290-7292; Journal of natural products, 1998, 61
(12): 1502-1508)。而本專利中涉及的衍生物的結(jié)構(gòu)與Puupehenone有較大的不同，除了具有共同的倍半蔽稀部分和含氧六元啦喃雜環(huán)以外，Puupehenone的首端是共軛的六元不飽和稀酮并稀醇的莽草酸類結(jié)構(gòu)，而Haterumadienone的首端則是五元不飽和稀酮環(huán)。
[0003]Haterumadienone首次于2005年，分離自 Dysidea sp.種屬的Okinawan 海綿體(Chemistry Letters, 2005, 34(11): 1530-1531),具有抗細(xì)菌，抗真菌，抑制海膽受精卵分裂等生物活性(Heterocycles，2007，72: 655-663; Tetrahedron, 2007，63(6):1380-1384)。鑒于其屬于Puupehenone的衍生物，因此，可能還具備潛在的抗病毒、抗癌、抗真菌、抗瘧疾、抗結(jié)核和免疫調(diào)節(jié)等生物活性。
[0004]鑒于上述論述，開發(fā)一種海洋天然產(chǎn)物Haterumadienone的化學(xué)合成方法就顯得尤為必要。但是，到目前為止關(guān)于海洋天然產(chǎn)物Haterumadienone的合成并無(wú)報(bào)道。本發(fā)明是首次報(bào)道該天然產(chǎn)物的合成方法，且具備反應(yīng)步驟少、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明目的在于提供一種海洋天然產(chǎn)物Haterumadienone的合成方法。反應(yīng)步驟少、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]1.為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明包括以下步驟:
a)環(huán)戊二酮2經(jīng)過(guò)與脂肪醇反應(yīng)，合成烷基保護(hù)的環(huán)戊二酮3;
b)烷基保護(hù)的環(huán)戊二酮3和(-)香紫蘇醛4在堿催化下經(jīng)aldol反應(yīng)，合成骨架雙環(huán)倍半蔽的beta-輕基環(huán)戊酮5;
c)雙環(huán)倍半萜的beta-羥基環(huán)戊酮5通過(guò)酸催化的羥基進(jìn)攻羰基的親核反應(yīng)關(guān)環(huán)，同時(shí)完成半縮醛羥基、烷基保護(hù)基、beta-羥基的消除反應(yīng)，最終合成海洋天然產(chǎn)物Haterumadienone I。
[0007]2.所述步驟a優(yōu)化方案:環(huán)戊二酮與脂肪醇的烷基基保護(hù)反應(yīng)，優(yōu)先選擇對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸、乙酸、三氟乙酸等為催化劑，甲醇或乙醇或丙醇或異丙醇等醇類為反應(yīng)保護(hù)基，反應(yīng)溫度為O °C到回流，反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)條件。
[0008]3.所述步驟b優(yōu)化方案:烷基保護(hù)的環(huán)戊二酮3和(_)香紫蘇醛4在堿催化下的adol反應(yīng)，優(yōu)先選擇LDA，n-BuLi , KHMDS, LHMDS等有機(jī)堿為強(qiáng)堿，四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)溫度為-78 °C，反應(yīng)時(shí)間為3-24小時(shí)條件。
[0009]4.所述步驟c優(yōu)化方案:雙環(huán)倍半萜的beta-羥基環(huán)戊酮5的關(guān)環(huán)反應(yīng)，優(yōu)先選擇對(duì)甲苯磺酸為催化劑，苯為溶劑，反應(yīng)溫度為O °C到回流，反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)條件。
[0010]本發(fā)明具有以下特點(diǎn):
1.本發(fā)明為首次報(bào)道海洋天然產(chǎn)物Haterumadienone的合成方法；
2.本發(fā)明以已知的環(huán)戊二酮和(_)香紫蘇醛為起始原料，具有反應(yīng)步驟少，適合工業(yè)化生產(chǎn)；
3.總收率高、產(chǎn)物選擇性好。
【附圖說(shuō)明】
[0011 ] 附圖1:海洋天然產(chǎn)物Haterumadienone及Puupehenone結(jié)構(gòu)式圖；附圖2:本發(fā)明具體合成路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0012]實(shí)施例1:乙氧基保護(hù)的環(huán)戊二酮(3，見(jiàn)附圖2)的合成
取環(huán)戊二酮0.98克(2，10.0mmol)溶于25毫升無(wú)水乙醇中，加入鹽酸(I mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入水30毫升，二氯甲烷萃取(30 mL x 3)，合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析提純，得淡黃色油狀物乙氧基保護(hù)的環(huán)戊二酮1.07克，收率為85%。
[0013]實(shí)施例2:雙環(huán)倍半萜的beta-輕基環(huán)戊酮(5，見(jiàn)附圖2)的合成
取乙氧基保護(hù)的環(huán)戊二酮126毫克(3，1.0 mmol)溶于2毫升無(wú)水四氫呋喃中，反復(fù)充排氬氣三次，排盡空氣，降溫至-78 °C。加入LDA(3 mmol)，保持在該溫度下攪拌反應(yīng)30分鐘。另取(-)香紫蘇醛238毫克(4，1.0 mmol)溶于I毫升無(wú)水四氫呋喃中，緩慢滴加至上述反應(yīng)體系中，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)體系中滴加飽和氯化銨溶液5毫升，淬滅反應(yīng)，室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。乙酸乙酯萃取(10 mL X 3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析提純，得白色固體雙環(huán)二萜的be ta-羥基環(huán)戊酮273毫克，收率為75%。
[0014]實(shí)施例3:Haterumadienone(I，見(jiàn)附圖2)的合成
取雙環(huán)倍半萜的beta-羥基環(huán)戊酮182毫克(5，0.5 mmol)溶于2毫升苯中，加入對(duì)甲苯磺酸(0.5 mmoI)，室溫下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入乙酸乙酯10毫升，飽和食鹽水洗滌(10 mL X 3)，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析提純，得淡黃色固體105毫克，收率為70%。旋光[a]D25-73.6° (c = 0.15, CHCl3);核磁共振氫譜 1H NMR (400MHz, C6D6) 05.61 (s, 1H)， 5.28 (d, 1H)， 2.83 (d, 1H)， 2.75 (d, 1H)， 1.96 (td,1H), 1.36(m, 1H), 1.31 (m, 2H)， 1.26 (m, 1H)， 1.25 (m, 2H)， 1.03 (dt, 1H)，
0.95 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)， 0.74 (s, 3H)， 0.5 (s, 3H)， 0.67(dt, 1H)， 0.67(dd,1H);核磁共振碳譜 13C NMR (75 MHz, C6D6) σ199.2, 177.9, 132.9, 121.2, 110.1,80.1, 53.8, 53.7, 41.8, 39.8, 39.4, 39.4, 37.8, 33.6, 33.1, 28.5, 22.0, 18.4,18.3, 14.5;;高分辨質(zhì)譜 HRMS (T0F MS ES+) m/z: Calcd for C20H28Cl3O2Na [M+Na] +:323.1988.Found:323.1776.本發(fā)明涉及環(huán)戊二酮烷基保護(hù)反應(yīng)、烷基保護(hù)的環(huán)戊二酮與香紫蘇醛aldol縮合反應(yīng)、酸催化的雙環(huán)倍半萜的beta-羥基環(huán)戊酮關(guān)環(huán)-消除3步反應(yīng)，合成海洋天然產(chǎn)物Haterumadienone。上述具體實(shí)施舉例僅是本發(fā)明的較佳實(shí)例而已，并非是對(duì)本發(fā)明作其它形式的限制。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種海洋天然產(chǎn)物Haterumadienone的合成方法，其特征在于，包括以下合成步驟(見(jiàn)附圖2): a)環(huán)戊二酮2在酸催化下，經(jīng)過(guò)與醇類反應(yīng)，合成烷基保護(hù)的環(huán)戊二酮3; b)烷基保護(hù)的環(huán)戊二酮3和(-)香紫蘇醛4在堿催化下經(jīng)aldol反應(yīng)，合成骨架雙環(huán)倍半蔽的beta-輕基環(huán)戊酮5; c)雙環(huán)倍半萜的beta-羥基環(huán)戊酮5通過(guò)酸催化的羥基進(jìn)攻羰基的親核反應(yīng)關(guān)環(huán)-消除反應(yīng)，最終合成海洋天然產(chǎn)物Haterumadienone 1。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)戊二酮與脂肪醇的烷基基保護(hù)反應(yīng)，優(yōu)先選擇對(duì)甲苯磺酸、硫酸、鹽酸、乙酸、三氟乙酸等為催化劑，甲醇或乙醇或丙醇或異丙醇等醇類為反應(yīng)保護(hù)基，反應(yīng)溫度為O °C到回流，反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)條件。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的烷基保護(hù)的環(huán)戊二酮3和(-)香紫蘇醛4在堿催化下的adol反應(yīng)，優(yōu)先選擇LDA，n-BuLi , KHMDS, LHMDS等有機(jī)堿為強(qiáng)堿，四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)溫度為-78 °C，反應(yīng)時(shí)間為3-24小時(shí)條件。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙環(huán)倍半萜的beta-羥基環(huán)戊酮5的關(guān)環(huán)反應(yīng)，優(yōu)先選擇對(duì)甲苯磺酸為催化劑，苯為溶劑，反應(yīng)溫度為O °(:到回流，反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)條件。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種海洋天然產(chǎn)物Haterumadienone的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。本發(fā)明以（-）香紫蘇醛和環(huán)戊二酮為起始原料，經(jīng)過(guò)（-）香紫蘇醛和烷基保護(hù)的環(huán)戊二酮的aldol反應(yīng)制備雙環(huán)倍半萜的beta-羥基環(huán)戊酮，從而構(gòu)建出Haterumadienone的骨架；通過(guò)酸催化的羥基進(jìn)攻羰基的親核反應(yīng)關(guān)環(huán)-消除反應(yīng)，最終合成海洋天然產(chǎn)物Haterumadienone。本發(fā)明具有反應(yīng)步驟少、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)物選擇性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。
【IPC分類】C07D311/94, C07D311/78
【公開號(hào)】CN105541779
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610001069
【發(fā)明人】王洪雙, 李惠靜, 吳彥超, 周培林, 張振國(guó)
【申請(qǐng)人】哈爾濱工業(yè)大學(xué)（威海）
【公開日】2016年5月4日
【申請(qǐng)日】2016年1月5日