一種己雷鎖辛藥物中間體2-庚酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種己雷鎖辛藥物中間體2-庚酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 己雷鎖辛藥物能抑制真菌細胞膜麥角固醇的合成，使膜結(jié)構(gòu)破壞從而抑制真菌細 胞的生長。作用于羊毛類固醇的C-14去甲基化酶，抑制羊毛類固醇向14-去甲基羊毛類固醇 的轉(zhuǎn)化，從而抑制麥角固醇的合成，對皮膚癬菌和酵母菌等均有抑菌和殺菌作用。其作用靶 位是角鯊烯環(huán)氧化酶，抑制角鯊烯轉(zhuǎn)化為角鯊烯環(huán)氧化物，最終抑制麥角固醇的生物合成。 此外，角鯊烯的堆積會導(dǎo)致細胞膜脆性增加而破裂。對皮膚癬菌殺菌力強，而對酵母菌則呈 抑菌作用。能抑制真菌細胞膜的合成，以及影響其代謝過程，對皮膚癬菌，念珠菌等有抗菌 作用，對某些革蘭陽性球菌也有一定療效;是一種強效局部用糖皮質(zhì)激素，能減輕和防止組 織對炎癥的反應(yīng)，從而減輕炎癥的表現(xiàn)。有止痛消腫作用；局部應(yīng)用時，有促進血循環(huán)及消 炎、止癢等作用，可用于消炎、止癢、止痛、減輕水腫等;具有消炎、止癢、消腫及止痛作用。2-庚酮作為己雷鎖辛藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物 含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種己雷鎖辛藥物中間體2-庚酮的合成方法，包括如下步 驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸氫鉀溶液2.1L， 正丁基丙酰胺1.6mol，2-硝基-次氯酸苯酯溶液1.9一2.3mol，硝基乙烷330ml，控制攪拌速 度130-170rpm，升高溶液溫度至60-65 °C，反應(yīng)7-9h，分出油層，加入亞硫酸鈉溶液調(diào)節(jié) pH為9一 10，繼續(xù)反應(yīng)30-50min，降低溶液溫度至10-15 °C，析出固體，鹽溶液洗滌，乙酸乙 酯洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集90--95Γ的餾分，在對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-庚酮 (1);其中，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為35-40%，步驟(i)所述的2-硝基-次 氯酸苯酯溶液質(zhì)量分數(shù)為65-70%，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為25-30%，步 驟(i)所述的鹽溶液為溴化銨、硝酸鈉中的任意一種，步驟（i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分數(shù)為 75-80%，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無水碳酸鈣中的任意一種，步驟(i)所述的 減壓蒸餾所處壓力為1.7-1.9kPa，步驟(i)所述的對二甲苯質(zhì)量分數(shù)為95-98%。
[0005] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006]
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0009] 一種己雷鎖辛藥物中間體2-庚酮的合成方法
[0010] 實例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為35%，亞硫酸 氫鉀溶液2.1L，正丁基丙酰胺（2)1.6mol，質(zhì)量分數(shù)為65%的2-硝基-次氯酸苯酯溶液(3) 1.9mol，硝基乙烷330ml，控制攪拌速度130rpm，升高溶液溫度至60°C，反應(yīng)7h，分出油層，加 入質(zhì)量分數(shù)為25%亞硫酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為9，繼續(xù)反應(yīng)30min，降低溶液溫度至10°C，析出固 體，溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為75 %乙酸乙酯洗滌，五氧化二磷脫水，1.7kPa減壓蒸餾，收 集90-95 °C的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為95 %對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-庚酮147.74g，收率 81%〇
[0012] 實例2:
[0013]在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為37%亞硫酸氫 鉀溶液2.1L，正丁基丙酰胺（2)1.6mol，質(zhì)量分數(shù)為67%的2-硝基-次氯酸苯酯溶液（3) 2. lmol，硝基乙烷330ml，控制攪拌速度150rpm，升高溶液溫度至62°C，反應(yīng)8h，分出油層，加 入質(zhì)量分數(shù)為27%亞硫酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為9，繼續(xù)反應(yīng)40min，降低溶液溫度至12°C，析出固 體，硝酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為78 %乙酸乙酯洗滌，無水碳酸鈣脫水，1.8kPa減壓蒸餾，收 集90-95 °C的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為97 %對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-庚酮151.39g，收率 83%〇
[0014]實例3:
[0015]在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為40%亞硫酸氫 鉀溶液2.1L，正丁基丙酰胺（2)1.6mol，質(zhì)量分數(shù)為70%的2-硝基-次氯酸苯酯溶液（3) 2.3mol，硝基乙烷330ml，控制攪拌速度170rpm，升高溶液溫度至65°C，反應(yīng)9h，分出油層，加 入質(zhì)量分數(shù)為30 %亞硫酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為10，繼續(xù)反應(yīng)50min，降低溶液溫度至15 °C，析出 固體，溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為80 %乙酸乙酯洗滌，五氧化二磷脫水，1.9kPa減壓蒸餾， 收集90-95 °C的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為98 %對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-庚酮162.34g，收率 89% 〇
【主權(quán)項】
1. 一種己雷鎖辛藥物中間體2-庚酮的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：（i)在安 裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸氫鉀溶液2.1L，正丁基丙酰胺(2) 1.6mol，2-硝基-次氯酸苯酯溶液（3) 1.9-2.3mol，硝基乙烷330ml，控制攪拌速度130- 170rpm，升高溶液溫度至60-65 °C，反應(yīng)7-9h，分出油層，加入亞硫酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為9一 10，繼續(xù)反應(yīng)30-50min，降低溶液溫度至10-15 °C，析出固體，鹽溶液洗滌，乙酸乙酯洗滌， 脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集90--95Γ的餾分，在對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-庚酮（1);其 中，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為35-40%，步驟(i)所述的2-硝基-次氯酸苯 酯溶液質(zhì)量分數(shù)為65-70%，步驟（i)所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為25-30%，步驟（i) 所述的鹽溶液為溴化銨、硝酸鈉中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種己雷鎖辛藥物中間體2-庚酮的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分數(shù)為75-80%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種己雷鎖辛藥物中間體2-庚酮的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無水碳酸鈣中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種己雷鎖辛藥物中間體2-庚酮的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1 · 7-1 · 9kPa。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種己雷鎖辛藥物中間體2-庚酮的合成方法，其特征在于，步驟 (i)所述的對二甲苯質(zhì)量分數(shù)為95-98 %。
【專利摘要】一種己雷鎖辛藥物中間體2-庚酮的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入亞硫酸氫鉀溶液2.1L，正丁基丙酰胺1.6mol,2-硝基-次氯酸苯酯溶液1.9—2.3mol,硝基乙烷330ml,控制攪拌速度130—170rpm,升高溶液溫度至60--65℃，反應(yīng)7—9h,分出油層，加入亞硫酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為9—10，繼續(xù)反應(yīng)30—50min,降低溶液溫度至10--15℃，析出固體，鹽溶液洗滌，乙酸乙酯洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集90--95℃的餾分，在對二甲苯中重結(jié)晶，得晶體2-庚酮。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C45/65, C07C49/04
【公開號】CN105622373
【申請?zhí)枴緾N201510998994
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2015年12月25日