一種n-[2,5-二乙氧基-4-（3-對-甲苯基-脲基甲基）-苯基]-甲磺酰胺新化合物、制備方法 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物，該化合物的名稱為N-[2,5-二乙氧基-4-（3-對-甲苯基-??脲基甲基）-苯基]-甲磺酰胺，該化合物的分子量為421.5，該化合物的結(jié)構(gòu)見結(jié)構(gòu)式（化合物1）；同時本發(fā)明提供了該化合物1的制備方法；本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是II型糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
【專利說明】
_種N-[2, 5-二乙氧基對-甲苯基-脈基甲基苯 基]-甲磺酰胺新化合物、制備方法及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉提供一種N-[2, 5-二乙氧基_4_(3-對-甲苯基-脲基甲基)-苯基]-甲 磺酰胺新化合物、制備方法及其在創(chuàng)新藥物研究中的用途，該化合物分子量小，結(jié)構(gòu)新穎， 性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，適用于創(chuàng)新藥物研究開發(fā)，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 脲類化合物（在與藥物靶點分子(蛋白質(zhì)、酶等大分子）活性口袋結(jié)合 時，由于脲基結(jié)構(gòu)中氮原子上的氫原子是可與藥物靶點分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié) 合的很好的氫鍵給體，且其脲基中羰基是與藥物靶點分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合 的很好的氫鍵受體，故在創(chuàng)新藥物研究的化合物設(shè)計中，該類基團是很好的優(yōu)勢基團?；?物N-[2, 5-二乙氧基-4- (3-對-甲苯基-脲基甲基)-苯基]-甲磺酰胺是含有脲基結(jié)構(gòu) 的脲類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，在計算機輔助藥物設(shè)計的對接研 究中發(fā)現(xiàn)該化合物能與一些II型糖尿病的藥物靶點有較好的結(jié)合，具有一定的創(chuàng)新藥物 研究開發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 1、一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N_[2, 5-二乙氧 基-4- (3-對-甲苯基-脲基甲基）-苯基]-甲磺酰胺(化合物1)，該化合物的分子量為 421. 5,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。
[0004] 2、一種制備新化合物N-[2, 5-二乙氧基_4_( 3-對甲苯基-脲基甲基)-苯基]-甲 磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1示反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如 下共3個反應(yīng)步驟：
反應(yīng)步驟g的條件為：對甲苯胺與化合物G摩爾比范圍為0.8:1~1. 3:1，三乙胺與化 合物G摩爾比=0.8:1~5:1)，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六 環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時間為5~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng) 濃縮、萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50°/『90% ;反應(yīng)步驟h的條件為： 六水合氯化鎳與化合物H摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化合物H摩爾比范圍為 0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)時間為10 分鐘~12小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物I，收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，吡啶與化合物 I摩爾比范圍為0.9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N-二甲基甲酰 胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反 應(yīng)時間3~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。
[0005] 3、本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型 糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
[0006] 4、一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0007] 5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進一步含有一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0008] 6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
[0009] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但不限制本發(fā)明。 具體實施例
[0010] 實施例1 :N-[2, 5-二乙氧基-4- (3-對-甲苯基-脲基甲基)-苯基]-甲磺酰胺 (化合物1)的結(jié)構(gòu)式如下：
化合物N-[2, 5-二乙氧基-4- (3-對-甲苯基-脲基甲基)-苯基]-甲磺酰胺的合成 路線如下：
化合物N-[2, 5-二乙氧基-4- (3-對-甲苯基-脲基甲基）-苯基]-甲磺酰胺的具 體制備方法如下：反應(yīng)步驟g: (2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基）-氨基甲酸苯基酯（0.5g， 1. 39mmol )、對甲基苯胺（149mg，1. 39mmol)和三乙胺（1. 40g，13. 9mmol)加入 100ml 的前 型瓶中，加入二惡烷，加熱至60-80°C，反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮得到粗品，用甲醇進 行重結(jié)晶，得到純品1 _ (2, 5-二乙氧基_4_硝基-芐基）_3_對甲苯基-脈（430mg，廣率 83. 0%);反應(yīng)步驟h:將1- (2,5-二乙氧基-4-硝基-芐基）-3-對甲苯基-脲（35〇11^ ，0. 94mmol)加100ml的前型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化鎳（384mg，1. 6mmol)，完全 溶解后，再加入硼氫化鈉（122mg，3. 2_〇1)，室溫反應(yīng)5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進行減壓濃 縮，加入10%的鹽酸溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸 乙酯洗滌3次，得到有機相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進行分離，100:1的二氯甲 燒/甲醇為洗脫劑，得到純品1 _(4_氨基-2, 5-二乙氧基-芐基)_3_對甲苯基-脈（285mg， 86.4%);反應(yīng)步驟i :將1- (4-氨基-2,5-二乙氧基-芐基）-3-對甲苯基-脲（26〇11^， 0. 76mmol)加入加入100ml的前型瓶中，加入二氯甲燒，再加入P比啶（65. 9mg，0. 83mmol)，進 行氮氣保護，加入甲基磺酰氯（87. Omg，0. 76mmol)，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，用10%的鹽 酸溶液洗滌三次，得到有機相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進行分離，100:1的二氯 甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純品：N-[2, 5-二乙氧基-4- (3-對-甲苯基-脲基甲基）-苯 基]-甲磺酰胺（160mg，50. 2%)?HNMR (400 MHz，CDC13) 5 7.10 (d，/= 10.8 Hz，4H)， 6.90 (d, /= 6.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.36 (d, / = 5.6 Hz, 2H), 3.99 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (t, /= 6.8Hz, 3H), 1.30-1.26 (m, 3H)。
【主權(quán)項】
1. 一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N-[2, 5-二乙氧基-4-(3-對-甲苯 基-脲基甲基）-苯基]-甲磺酰胺(化合物1)，該化合物的分子量為421. 5,該化合物的結(jié) 構(gòu)式為下式化合物1所示。2. -種制備新化合物N-[2, 5-二乙氧基-4- (3-對-甲苯基-脲基甲基)-苯基]-甲 磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1示反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如 下共3個反應(yīng)步驟：反應(yīng)步驟g的條件為：對甲苯胺與化合物G摩爾比范圍為0.8:1~1. 3:1，三乙胺與化 合物G摩爾比=0.8:1~5:1)，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六 環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時間為5~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng) 濃縮、萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50°/『90% ;反應(yīng)步驟h的條件為： 六水合氯化鎳與化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化合物Η摩爾比范圍為 0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)時間為10 分鐘~12小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物I，收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，吡啶與化合物 I摩爾比范圍為0.9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N-二甲基甲酰 胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反應(yīng) 時間3~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶或柱層析等進行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。3. 本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型糖尿 病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。4. 一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進一步含有一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
【文檔編號】C07C303/38GK105820076SQ201510001200
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2015年1月5日
【發(fā)明人】杜永麗, 凌浩
【申請人】齊魯工業(yè)大學(xué)