一種5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-芐基）-脲基]-2-乙氧基-n-丙基-苯甲酰胺新化合 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物，該化合物的名稱為5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-芐基）-脲基]-2-乙氧基-N-丙基-苯甲酰胺，該化合物的分子量為536.6，該化合物的結(jié)構(gòu)見結(jié)構(gòu)式（化合物1）；同時(shí)本發(fā)明提供了該化合物1的制備方法；本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是II型糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
【專利說明】
_種5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲橫?；?韋基）-脲 基]-2-乙氧基-N-丙基-苯甲酰胺新化合物、制備方法及 用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉提供一種5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙氧 基-N-丙基-苯甲酰胺新化合物、制備方法及其在創(chuàng)新藥物研究中的用途，該化合物分子量 小，結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，適用于創(chuàng)新藥物研究開發(fā)，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 脲類化合物在與藥物靶點(diǎn)分子(蛋白質(zhì)、酶等大分子）活性口袋結(jié)合時(shí)， 由于脲基結(jié)構(gòu)中氮原子上的氫原子是可與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合 的很好的氫鍵給體，且其脲基中羰基是與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合的 很好的氫鍵受體，故在創(chuàng)新藥物研究的化合物設(shè)計(jì)中，該類基團(tuán)是很好的優(yōu)勢基團(tuán)?；衔?5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰基-芐基）-脲基]-2-乙氧基-N-丙基-苯甲酰胺是含 有脲基結(jié)構(gòu)的脲類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，在計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè) 計(jì)的對(duì)接研究中發(fā)現(xiàn)該化合物能與一些II型糖尿病的藥物祀點(diǎn)有較好的結(jié)合，具有一定 的創(chuàng)新藥物研究開發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 1、一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲 磺酰基-芐基）-脲基]-2-乙氧基-N-丙基-苯甲酰胺(化合物1 )，該化合物的分子量為 536. 6,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示：
2、一種制備新化合物5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基）-脲基]-2-乙氧 基-N-丙基-苯甲酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1所示反應(yīng)步驟g6、反應(yīng)步 驟g7、反應(yīng)步驟g8、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共6個(gè)反應(yīng)步驟，其中反應(yīng)步 驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i這3步反應(yīng)的條件特征如下：
反應(yīng)步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為 5~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物H摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化 合物H摩爾比范圍為0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的 組合，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I， 收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，吡啶與化 合物I摩爾比范圍為0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N -二甲基甲 酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反 應(yīng)時(shí)間3~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。
[0004] 3、本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型 糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
[0005] 4、一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0006] 5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0007] 6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。 具體實(shí)施例
[0009] 實(shí)施例1 :5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙氧基-N-丙 基-苯甲酰胺(化合物1)的結(jié)構(gòu)式如下：
化合物5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙氧基-N-丙基-苯 甲酰胺的合成路線如下：
化合物5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰基-芐基)-脲基]-2-乙氧基-N-丙基-苯 甲酰胺的具體制備方法如下：反應(yīng)步驟g6 (化合物G1-6的制備）：將2-乙氧基-5-硝 基-苯甲酰氯（500 mg，2. 18mmol)加入100ml前型瓶中，加入二氯甲燒完全溶解，再加入丙 胺（129mg，2.18 mmol)，再加入三乙胺（242mg，2.40mmol)，室溫反應(yīng)0.5-2 h，反應(yīng)結(jié)束用 10%的鹽酸溶液洗滌三次，減壓濃縮得到粗品，用柱層析法快速分離，用二氯甲烷洗脫，得到 純品2-乙氧基-N-丙基-5-硝基-苯甲酰胺（470mg，85. 3%);反應(yīng)步驟g7 (化合物G1-7 的制備):將2-乙氧基-N-丙基-5-硝基-苯甲酰胺（400mg，1. 58mmol)加入100ml茄型瓶中 加入甲醇，再加入六水合氯化鎳（645mg，2. 71mmol )，完全溶解后，再加入硼氫化鈉（206mg， 5. 42 mmol)，反應(yīng)5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮，加入10%的鹽酸溶液，用乙酸乙酯 洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌3次，得到有機(jī)相，減壓濃縮 即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純品5-氨 基-2-乙氧基-N-丙基-苯甲酰胺（310mg，88. 1%);反應(yīng)步驟g8(化合物G1-8的制備):將氯 甲酸苯酯（210mg，1. 34 mmol)加入100ml的前型瓶中，加入二氯甲燒，再加入5-氨基-2-乙 氧基-N-丙基-苯甲酰胺（300mg，1. 34mmol)和三乙胺（149mg，1. 47mmol )，室溫反應(yīng)0. 5-2 h，反應(yīng)結(jié)束后用10%的鹽酸溶液洗滌3次，減壓濃縮得到粗品，用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶可得到 純品4-乙氧基-3-丙基氨基甲酰基-苯基）-氨基甲酸苯基酯（420mg，產(chǎn)率91. 3%);反應(yīng) 步驟8(化合物!1的制備）：將2,5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺（28〇11^，1.17臟〇1)、（4-乙 氧基-3-丙基氨基甲酰基-苯基）-氨基甲酸苯酯（401mg，l. 25mmol)和三乙胺（1. 18g， 11. 7mmol)加入100ml的茄型瓶中，加入二惡烷，加熱至60-80°C，反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后減 壓濃縮得到粗品，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到純品5-[3-( 2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基)-脲 基]-2-丙氧基-N-乙基-苯甲酰胺（500mg，產(chǎn)率87. 6%);反應(yīng)步驟h (化合物I的制備）： 將5- [3- (2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基)-脲基]-2-乙氧基-N-丙基-苯甲酰胺（488mg ，1. 0 mmol)加入100ml的前型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化鎳（408mg，1. 71mmol)，完 全溶解后，再加入硼氫化鈉（130.0 mg，3. 43mmol)，室溫反應(yīng)5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減 壓濃縮，加入10%的鹽酸溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用 乙酸乙酯洗滌3次，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二 氯甲燒/甲醇為洗脫劑，得到純品5-[3- (4-氨基-2, 5-二乙氧基-芐基）-脈基]_2_乙 氧基-N-丙基-苯甲酰胺（340mg，74. 2%);反應(yīng)步驟i (化合物1的制備）:將5-[3_ (4-氨 基-2, 5-二乙氧基-芐基)-脲基]-2-丙氧基-N-乙基-苯甲酰胺（300mg，0. 66mmol)加入 加入100ml的茄型瓶中，加入二氯甲烷，再加入吡啶（56. 9mg，0. 72mmol )，進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù)，加 入甲基磺酰氯（75. 0mg，0. 66mmol)，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，用10%的鹽酸溶液洗滌三 次，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為 洗脫劑，得到純品5-[3_ (2, 5-二乙氧基-4 -甲磺酰基-芐基)-脲基]-2-乙氧基-N-丙 基-苯甲酰胺（180mg，50.8%)。4匪1? (400 MHz，DMSO) S 8.81 (s，1H), 8.54 (s，1H)， 8.11 (t, J= 5.4Hz, 1H), 7.68 (d, / = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, / = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (d, /=8.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.26 (t, /=5.8 Hz, 1H), 4.21 (d, /= 6.0Hz, 2H), 4.08 (q, /=6.8 Hz, 2H), 3.99 (m, 4H), 3.23 (dd, J= 12.8, 6.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 9H), 0. 90 (t, / = 7. 4 Hz, 3H) 〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰 基-芐基)-脲基]-2-乙氧基-N-丙基-苯甲酰胺(化合物1 )，該化合物的分子量為536. 6， 該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。2. -種制備新化合物5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基）-脲基]-2-乙氧 基-N-丙基-苯甲酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1所示反應(yīng)步驟g6、反應(yīng)步 驟g7、反應(yīng)步驟g8、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共6個(gè)反應(yīng)步驟，其中反應(yīng)步 驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i這3步反應(yīng)的條件特征如下：反應(yīng)步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為 5~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化 合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的 組合，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I， 收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，吡啶與化 合物I摩爾比范圍為0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N -二甲基甲 酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反 應(yīng)時(shí)間3~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。3. 本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型糖尿 病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。4. 一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
【文檔編號(hào)】C07C303/38GK105820081SQ201510001306
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2015年1月5日
【發(fā)明人】杜永麗, 宋連華, 凌浩
【申請(qǐng)人】齊魯工業(yè)大學(xué)