一種奧拉帕尼的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種奧拉帕尼的制備方法，以5?(溴甲基)?2?氟苯甲酸甲酯為原料，與兒茶酚硼烷進行硼酸化反應得到化合物3；化合物3經(jīng)鈴木偶聯(lián)反應得到化合物5；化合物5經(jīng)水解反應得到化合物6；化合物6在CDI催化劑的作用下，與化合物7反應得到奧拉帕尼。本發(fā)明原料易得，路線短，操作及后處理簡單，其各步反應條件溫和，各步反應收率均達到90％以上，總收率由現(xiàn)有技術的49％提高到82.3％，純度高，對環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種奧拉帕尼的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術領域，具體涉及一種奧拉帕尼的制備方法。
【背景技術】
[0002] 奧拉帕尼(英文名Olaparib，商品名Lynparza)，是美國由Astrazeneca研發(fā)的一個 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶|^〇17(40?-1'；[13086 40150116抑86](?41^)抑制劑。該藥于2014年 12月獲得FDA批準上市，用于BRCA基因缺陷的卵巢癌和乳腺癌的治療。奧拉帕尼(Olaparib) 的化學名為：1-(環(huán)丙甲?；?-4-[5-[(3,4_二氫-4-氧代-1-酞嗪基）甲基]-2-氟苯甲酰]哌 嗪結(jié)構(gòu)式為：
[0004] 文獻J.Med.Chem.，2008,51:6581-6591報道了奧拉帕尼及其類似物合成研究，中 間體2-氟-5-[ (4-氧代-3，4-二氫酚嗪-1 -基）甲基]苯甲酸（IV)以鄰羧基苯甲醛為原料，先 與亞磷酸二甲酯反應，得到產(chǎn)物再和2-氟-5-甲酰基苯腈反應生成中間體2-氟-5-(3-氧代_ 3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基)苯腈（III )，該中間體在堿性條件下氰基水解成羧基，并水合 肼進行環(huán)合得到中間體2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸（IV)。中間體 (IV)再與1-環(huán)丙甲?；哙涸讴?苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽(mTU)，N，N-二異丙基 乙胺(DIPEA)作用下得到奧拉帕尼（I)。該路線長，反應時間長，收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 該路線中2-氟_5_(3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基)苯腈(III)，氰基水解成 羧基與水合肼環(huán)合在一步反應完成，得到中間體2-氟_5_[ (4-氧代-3，4-二氫酚嗪-1-基）甲 基]苯甲酸（IV)，在實際制備過程中會有氰基水解不完全的副產(chǎn)物和水合肼環(huán)合不完全的 副產(chǎn)物，收率和純度低，不利于奧拉帕尼藥物的制備和臨床應用。
[0006] 該路線中間體（IV)與1-環(huán)丙甲?；哙涸讴?苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽 (HBTU)，N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)作用下得到奧拉帕尼（I)，反應時間長，收率低(65% )， 產(chǎn)物經(jīng)制備液相純化，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 整個反應路線如下：
[0009]二、中國專利CN 101528714報道了另外一條合成路線，中間體(IV)2-氟-5-[(4-氧 代-3，4-二氫酞嗪-1-基）甲基]苯甲酸與1-叔丁氧羰基哌嗪在0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟 磷酸鹽(冊1'1])，1^二異丙基乙胺(01?￡六)作用下得到中間體4-[2-氟-5-(4-氧代-3.4-二 氫-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(V)，然后在酸性條件下脫去叔丁氧羰 基，再與環(huán)丙基甲酰氯反應得到奧拉帕尼（I)。該路線比較長，同時在制備中間體V時也采用 0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)進行反應，原料成 本比較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。反應路線如下：
[0011]南京工業(yè)大學2012年碩士論文《奧拉帕尼及其類似物合成研究》報道，
[0013]中間體(IV)經(jīng)草酰氯?；玫锦Ｂ戎虚g體，再與1-環(huán)丙甲酰基哌嗪在DMAP的催化 下得到目標產(chǎn)物奧拉帕尼，但收率比較低(48% )。
[0014]中國專利CN1788000報道了以苯酞與2-氟-5-甲?；诫嬖诩状尖c條件下反應得 至Ij5_(2，3-二氫-1，3-二氧代-1H-諱-2-基)_2_氟苯腈，然后氫氧化鈉條件下氰基水解成羧 基，得到2，3_二氛_1，3_二氧代-1H-諱_2_基)_2_氣苯甲酸和5-[2-(2-駿基苯基)-2_氧代乙 基-2-氟苯甲酸的混合物，接著與水合肼反應得到中間體2-氟_5_[ (4-氧代-3，4-二氫酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸（IV)。該路線中氰基水解得到兩個產(chǎn)物，雖然經(jīng)水合肼反應后都能得到 中間體(IV)，但反應不好監(jiān)控，不利于大生產(chǎn)控制。反應式見下式：
[0016] 綜述上述路線，在制備奧拉帕尼的過程中存在如下缺陷：路線長，收率低，過程不 易控制，副產(chǎn)物多。因此，本方法成功的改變了上述路線的缺陷，提供一種新的合成路線，以 5_(溴甲基)_2_氟苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)硼酸化反應、偶聯(lián)反應、水解、胺解反應得到奧拉帕 尼。本發(fā)明原料易得，路線短，操作及后處理簡單，其各步反應條件溫和，各步反應收率均達 到90 %以上，總收率由現(xiàn)有技術的49 %提高到82.3 %，純度高，對環(huán)境友好，適合工業(yè)化生 產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 為解決現(xiàn)有技術存在的上述技術問題，本發(fā)明提供了一種奧拉帕尼的制備方法， 其各步反應條件溫和，合成方法操作簡單，收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0018] 本發(fā)明的技術方案如下：
[0019] -種奧拉帕尼的制備方法，其特征在于包括如下步驟：
[0020] 1)以5_(溴甲基)_2_氟苯甲酸甲酯(化合物1)為原料，與兒茶酚硼烷(化合物2)在 鎂、三乙胺的作用下進行硼酸化反應，再經(jīng)鹽酸酸化得到化合物3;
[0021] 2)化合物3在催化劑的作用下與化合物4經(jīng)鈴木偶聯(lián)反應得到化合物5;
[0022] 3)化合物5加 NaOH水解反應得到化合物6;
[0023] 4)化合物6在催化劑的作用下，與化合物7反應得到奧拉帕尼(化合物8);其合成路 線如下：
[0025]作為優(yōu)選的，步驟1)中，反應溶劑為四氫呋喃或乙腈，5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲 酯(化合物1)、兒茶酚硼烷(化合物2)、鎂、三乙胺的反應摩爾比為1:1-3:0.1-0.3:1-2,反應 溫度為60-70 °C。
[0026] 作為優(yōu)選的，步驟2)中，所述催化劑為PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4或PdCMdppf)。
[0027] 作為優(yōu)選的，步驟2)中，所述催化劑的摩爾用量為化合物4的5%_10%。
[0028] 作為優(yōu)選的，步驟2)中，化合物3、化合物4的反應摩爾比為1: 1。
[0029]作為優(yōu)選的，步驟3)中，所述NaOH的摩爾用量為化合物5的2-3倍。
[0030]作為優(yōu)選的，步驟4)中，所述催化劑為⑶I。
[0031 ]作為優(yōu)選的，步驟4)中，反應溶劑為四氫呋喃;化合物6、化合物7、催化劑的摩爾比 為
[0032] 相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明具有以下的有益效果：
[0033] 1)提供了 一種新的合成路線，路線短，操作及后處理簡單，其各步反應條件溫和， 各步反應收率均達到90%以上，總收率提高到82.3%，純度高，對環(huán)境友好，適合工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0034] 2)本發(fā)明以5_(溴甲基)_2_氟苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)硼酸化反應、偶聯(lián)反應得到中 間體2-氟_5_[ (4-氧代_3,4_二氫酞嗪-1-基）甲基]苯甲酸甲酯(化合物5)，經(jīng)過水解即可得 到2-氟-5-[(4-氧代_3,4_二氫酞嗪-1-基）甲基]苯甲酸，無需形成現(xiàn)有技術的中間體2-氟-5_(3_氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基)苯腈，避免了氰基水解不完全的副產(chǎn)物和水合肼 環(huán)合不完全的副產(chǎn)物，反應條件溫和易控，收率提高到86.6%。
[0035] 3)反應步驟4)中，以CDI為催化劑，以四氫呋喃為反應溶劑，控制化合物6、化合物 7、催化劑的摩爾比為1:1-1.2:1，避免了現(xiàn)有技術中在0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽 (HBTU)，N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)作用下得到奧拉帕尼，反應時間長，收率低(65%)，產(chǎn)物 經(jīng)制備液相純化，不利于工業(yè)化生產(chǎn)的缺陷，也避免了現(xiàn)有技術經(jīng)草酰氯?；玫锦Ｂ戎?間體，再與1-環(huán)丙甲?；哙涸贒MAP的催化下得到目標產(chǎn)物奧拉帕尼，收率比較低(48%) 的缺陷，反應條件溫和易控、收率高(95%)且后處理簡單。
【具體實施方式】
[0036]為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實施例來做進一步的說明，但具體 的實施方式并不是對本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。
[0037]實施例1-1:化合物3的合成
[0038]將鎂（2.48,0.1111〇1)、三乙胺（598，1111〇1)和化合物2(359.78,3111〇1)加入到51四氫 呋喃中。加入化合物1 (247g，lmol)，加熱至60°C，攪拌2h，反應完成后，減壓蒸餾除去四氫呋 喃。然后用的0.1M鹽酸溶液將溶液酸化至pH為1，乙醚萃取，合并有機相，有機相以無水 MgSCk干燥，抽濾，真空干燥，得化合物3(197g，0.93mol)，收率為93 %，HPLC純度99.5 %。 [0039]實施例1-2:化合物3的合成
[0040] 將鎂（4.8g，0.2mol)、三乙胺（82.68，1.4!11〇1)和化合物2(155.98，1.3111〇1)加入到 5L乙腈中。加入化合物l(247g，lmol)，加熱至65°C，攪拌2h，反應完成后，減壓蒸餾除去四氫 呋喃。然后用的0.1M鹽酸溶液將溶液酸化至pH為1，乙醚萃取，合并有機相，有機相以無水 MgSCk干燥，抽濾，真空干燥，得化合物3 (201 g，0.95mo 1)，收率為95 %，HPLC純度99.8 %。
[0041] 實施例1-3:化合物3的合成
[0042]將鎂（7.28,0.3111〇1)、三乙胺（1188,2111〇1)和化合物2(12(^，1111〇1)加入到51四氫呋 喃中。加入化合物1(2478，1111〇1)，加熱至70°(：，攪拌211，反應完成后，減壓蒸餾除去四氫呋 喃。然后用的0.1M鹽酸溶液將溶液酸化至pH為1，乙醚萃取，合并有機相，有機相以無水 MgSCk干燥，抽濾，真空干燥，得化合物3(195g，0.92mol)，收率為92%，HPLC純度99.5 %。 [0043]實施例2-1:化合物5的合成
[0044] 向反應瓶中加入化合物4(167.98,0.93111〇1)、甲醇（2.51)、碳酸鈉（196.4 8， 1.85mol)、水（2.5L)、化合物3(實施例1-1制備的，197g，0.93mol)和PdCl2(PPh 3)2 (0.093mol)，氮氣置換3次，回流反應4h。趁熱抽濾，濾餅以熱甲醇淋洗。合并濾液，控溫20°C 以下，滴加濃鹽酸(250ml)調(diào)至PH 1~2。抽濾，用水淋洗，濾餅用甲醇：乙酸乙酯（1:2)打漿， 過濾，濾餅干燥，得化合物5(277.9g，0.89mol)，收率為96%，HPLC純度99.6%。
[0045]實施例2-2:化合物5的合成
[0046] 向反應瓶中加入化合物4(171.6g，0.95mol)、甲醇（2.5L)、碳酸鈉（196.4g， 1.85111〇1)、水（2.51)、化合物3(實施例1-2制備的，2018,0.95111〇1)和？(1(??113)4(0.0475111〇1)， 氮氣置換3次，回流反應4h。趁熱抽濾，濾餅以熱甲醇淋洗。合并濾液，控溫20°C以下，滴加濃 鹽酸(250ml)調(diào)至PH 1~2。抽濾，用水淋洗，濾餅用甲醇：乙酸乙酯（1: 2)打漿，過濾，濾餅干 燥，得化合物5(287.3g，0.92mol)，收率為97%，HPLC純度99.8%。
[0047]實施例2-3:化合物5的合成
[0048] 向反應瓶中加入化合物4(166.18,0.92111〇1)、甲醇（2.51)、碳酸鈉（196.4 8， 1.85mol)、水（2.5L)、化合物 3(實施例 1-3 制備的，195g，0.92mol)和 PdCl2(dppf) (0.0644mol)，氮氣置換3次，回流反應4h。趁熱抽濾，濾餅以熱甲醇淋洗。合并濾液，控溫20 °C以下，滴加濃鹽酸（250ml)調(diào)至PH 1~2。抽濾，用水淋洗，濾餅用甲醇：乙酸乙酯（1:2)打 漿，過濾，濾餅干燥，得化合物5 (274.8g，0.88mo 1)，收率為96 %，HPLC純度99.7 %。
[0049]實施例3-1:化合物6的合成
[0050] 向反應瓶中加入化合物5(實施例2-1制備的，277.9g，0.89mol)、1.5LTHF、1.5L水 和1.78mol的NaOH，室溫攪拌2-3小時后，減壓濃縮除去THF。向反應瓶中緩慢滴加2L濃鹽酸 (lmol/L)，逐漸析出固體，滴畢繼續(xù)降溫下攪拌2h，抽濾，濾餅用水洗，干燥，得化合物6 (244 ? 6g，0 ? 82mo 1)，收率為92 %，HPLC純度99 ? 4 %。
[00511實施例3-2:化合物6的合成
[0052] 向反應瓶中加入化合物5(實施例2-2制備的，287 ? 3g，0 ? 92mol)、1 ? 5LTHF、1 ? 5L水 和2.3mol的NaOH，室溫攪拌2-3小時后，減壓濃縮除去THF。向反應瓶中緩慢滴加2L濃鹽酸 (lmol/L)，逐漸析出固體，滴畢繼續(xù)降溫下攪拌2h，抽濾，濾餅用水洗，干燥，得化合物6 (256 ? 5g，0 ? 86mol)，收率為93%，HPLC純度99 ? 5%。
[0053]實施例3-3:化合物6的合成
[0054] 向反應瓶中加入化合物5(實施例2-3制備的，274.8g，0.88mol)、1.5LTHF、1.5L水 和2.64mol的NaOH，室溫攪拌2-3小時后，減壓濃縮除去THF。向反應瓶中緩慢滴加2L濃鹽酸 (lmol/L)，逐漸析出固體，滴畢繼續(xù)降溫下攪拌2h，抽濾，濾餅用水洗，干燥，得化合物6 (241 ? 6g，0 ? 8lmo 1)，收率為92 %，HPLC純度99 ? 3 %。
[0055]實施例4-1:奧拉帕尼(化合物8)的合成
[0056] 向反應瓶中加入化合物6 (實施例3-1制備的，244 ? 6g，0 ? 82mo 1)、CDI (132 ? 96g， 0.82mol)、1.6LTHF，攪拌0.5h后加入化合物7(126.45g，0.82mol)室溫反應3h，反應結(jié)束后， 加水淬滅反應，減壓蒸除THF，剩余物加入乙酸乙酯溶解，分出有機相，水洗三次，有機相用 無水Na2S〇4干燥，過濾，濃縮，得奧拉帕尼（334.5g，0.77mol)，收率為94%，HPLC純度99.5%。 [0057]實施例4-2:奧拉帕尼(化合物8)的合成
[0058] 向反應瓶中加入化合物6(實施例3-2制備的，256 ? 5g，0 ? 86mo 1)、CDI (139 ? 45g， 0.86mol)、1.6LTHF，攪拌0.5h后加入化合物7(138.8g，0.90mo 1)室溫反應3h，反應結(jié)束后， 加水淬滅反應，減壓蒸除THF，剩余物加入乙酸乙酯溶解，分出有機相，水洗三次，有機相用 無水Na2S〇4干燥，過濾，濃縮，得奧拉帕尼（356.3g，0.82mol)，收率為95%，HPLC純度99.8%。
[0059] 實施例4-3:奧拉帕尼(化合物8)的合成
[0060] 向反應瓶中加入化合物6(實施例3-3制備的，241.6g，0.81mol)、CDI(131.34g， 0 ? 8lmol)、1 ? 6LTHF，攪拌0 ? 5h后加入化合物7(149 ? 58g，0 ? 97mol)室溫反應3h，反應結(jié)束后， 加水淬滅反應，減壓蒸除THF，剩余物加入乙酸乙酯溶解，分出有機相，水洗三次，有機相用 無水Na 2S〇4干燥，過濾，濃縮，得奧拉帕尼（325.8g，0.75mol)，收率為93%，HPLC純度99.4%。
【主權項】
1. 一種奧拉帕尼的制備方法，其特征在于包括如下步驟： 1) 以5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(化合物1)為原料，與兒茶酚硼烷(化合物2)在鎂、三 乙胺的作用下進行硼酸化反應，再經(jīng)鹽酸酸化得到化合物3; 2) 化合物3在催化劑的作用下與化合物4經(jīng)鈴木偶聯(lián)反應得到化合物5; 3) 化合物5加 NaOH水解反應得到化合物6; 4) 化合物6在催化劑的作用下，與化合物7反應得到奧拉帕尼(化合物8);其合成路線如 下：2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟1)中，反應溶劑為四氫呋喃或乙腈， 5_(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯（化合物1)、兒茶酚硼烷(化合物2)、鎂、三乙胺的反應摩爾比 為1:1-3:0.1-0.3:1-2，反應溫度為60-70°C。3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟2)中，所述催化劑為PdCl2(PPh3) 2、 Pd(PPh3)4 或 PdCl2(dppf)。4. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中，所述催化劑的摩爾用量為化 合物4的5 %-10 %。5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟2)中，化合物3、化合物4的反應摩爾 比為1: 1。6. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟3)中，所述NaOH的摩爾用量為化合 物5的2-3倍。7. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟4)中，所述催化劑為CDI。8. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟4)中，反應溶劑為四氫呋喃;化合物 6、化合物7、催化劑的摩爾比為1:1 -1.2:1。
【文檔編號】C07D237/32GK105820126SQ201610319205
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2016年5月12日
【發(fā)明人】李華, 王春艷, 劉樹欣
【申請人】山東羅欣藥業(yè)集團恒欣藥業(yè)有限公司