一種阿加曲班的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿加曲班的合成方法。該合成方法包括：在催化轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)條件下，催化劑的存在下，將具有如下式Ⅱ所示結(jié)構(gòu)的化合物Ⅱ與氫給予體接觸反應(yīng)得到阿加曲班粗品，其中所述氫給予體為甲酸或甲酸鹽，。本發(fā)明所述提供的上述阿加曲班的合成方法，使用甲酸或甲酸鹽作為氫給予體，將化合物Ⅱ氫化還原得到阿加曲班。該合成方法在對化合物Ⅱ進(jìn)行氫化還原的過程中，采用催化氫轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)代替催化加氫反應(yīng)，不但簡化了操作步驟，避免了因使用氫氣而引起的技術(shù)和安全方面的問題，而且降低了反應(yīng)的危險(xiǎn)性，反應(yīng)條件溫和易控，更加適合阿加曲班的工業(yè)放大生產(chǎn)。
【專利說明】
一種阿加曲班的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，特別涉及一種阿加曲班的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 急性、缺血性腦卒中是世界五大常見病，卒中死亡率占整個(gè)死亡人數(shù)的10.12%。 卒中后幸存者占卒中患者的75%且大都留有后遺癥，給社會和家庭帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)問題。 阿加曲班是目前世界上批準(zhǔn)的用于治療急性腦卒中的唯一合成藥物，具有治療效率高，glj 反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，市場前景廣闊。
[0003] 阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化學(xué)研究所最早研制合成的抗血栓藥，首先 被應(yīng)用于臨床治療周圍動脈閉塞性疾病，然后開始將其用于治療急性腦血栓性形成。美國 食品與藥品管理局(FDA)在2000年批準(zhǔn)了史克必成（SmithKline Beecham)和德克薩斯生物 技術(shù)公司（TexasBi technology)的可注射抗血栓小分子藥物阿加曲班應(yīng)用于治療和預(yù)防血 栓形成及肝素誘導(dǎo)的免疫性疾病。血小板減少癥(HIT)，以及用于對需要進(jìn)行經(jīng)皮冠脈介入 術(shù)(PCI)病人的治療。2005年，治療急性腦血栓的一種新藥"達(dá)貝.阿加曲班"已獲得國家食 品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，而且被列入國家863項(xiàng)目并由國家科技部頒發(fā)了國家重點(diǎn)新 產(chǎn)品證書。目前此藥在臨床上倍受青睞，但此藥物合成路線較長并有較多難點(diǎn)，造價(jià)高，其 合成方法仍需進(jìn)一步研究。
[0004] 阿加曲班化學(xué)名稱為(2R，4R)-4-甲基-1-[Ν-[(3-甲基-1，2,3,4-四氫-8-喹啉基） 磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0005]
[0006] 目前，在已有文獻(xiàn)中阿加曲班的合成路線主要有兩條：例如在EP008764A、 US4201863、US4258192、以及JP8115267中采用的是氨基保護(hù)法，其合成路線如下面路線1所 示：
[0007]
路線1
[0008] 又例如在US4117127、JP02-212473、以及EP0823430中采用的合成路線如下面路線 2所示：
[0009]
路線2
[0010] 在上述路線1和路線2中均需要通過(2R，4R)-1-[(2S)-5-[[亞氨基(硝基氨基）甲 基]氨基]_2-[[ (3-甲基-8-喹啉基)磺?；鵠氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸的氫 化還原制備阿加曲班。而這種加氫還原的方法中，氫化壓力為4~lOMPa，屬于中高壓反應(yīng)， 對生產(chǎn)場所和生產(chǎn)設(shè)備有嚴(yán)格要求，不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn);而且氫氣易燃易爆，不利于 安全生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供了一種阿加曲班的合成方法，以簡化 操作步驟，降低反應(yīng)危險(xiǎn)性。
[0012]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，在本發(fā)明中提供了一種阿加曲班的合成方法，該合成方法包 括:在催化轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)條件下，催化劑的存在下，將具有如下式Π 所示結(jié)構(gòu)的化合物Π 與 氫給予體接觸反應(yīng)得到阿加曲班粗品，其中所述氫給予體為甲酸或甲酸鹽，
[0013]
式Π B
[0014] 本發(fā)明所述提供的上述阿加曲班的合成方法，使用甲酸或甲酸鹽作為氫給予體， 將化合物Π 氫化還原得到阿加曲班。該合成方法在對化合物Π 進(jìn)行氫化還原的過程中，采 用催化氫轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)（catalytic transfer hydrogenation，簡稱CTH)代替催化加氫反 應(yīng)，不但簡化了操作步驟，避免了因使用氫氣而引起的技術(shù)和安全方面的問題，而且降低了 反應(yīng)的危險(xiǎn)性，反應(yīng)條件溫和易控，更加適合阿加曲班的工業(yè)放大生產(chǎn)。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明上述合成方法，其中對于化合物Π 和氫給予體的加入量并沒有特殊要 求，可以參照領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)用量，在本發(fā)明中為了優(yōu)化產(chǎn)品收率，優(yōu)選化合物Π 和氫給予體 的摩爾比為1:10-15。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明上述合成方法，其中對于所采用催化劑并沒有特殊要求，可以是任意 能夠促使化合物Π 與氫給予體發(fā)生接觸反應(yīng)的催化劑。在本發(fā)明中優(yōu)選所述催化劑為鈀炭 催化劑是指"將金屬鈀負(fù)載到活性碳里形成負(fù)載型的加氫精制催化劑"。優(yōu)選該鈀炭催化劑 為鈀負(fù)載量為l〇wt%的鈀炭催化劑。優(yōu)選所述化合物Π 與鈀負(fù)載量為10wt%的鈀炭催化劑 (固體成分）的質(zhì)量比為1:0.2-0.4。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明上述合成方法，其中對于氫化還原反應(yīng)條件并沒有特殊要求，其可以 是任意的能夠促使化合物Π 與氫給予體發(fā)生接觸反應(yīng)的條件，在本發(fā)明中優(yōu)選該氫化還原 反應(yīng)條件包括:反應(yīng)溫度為20-70°C，反應(yīng)時(shí)間為8-24小時(shí)。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明上述合成方法，其中對于作為氫給予體的甲酸鹽并沒有特殊要求，只 要能夠與化合物Π 發(fā)生氫化還原反應(yīng)即可，例如可以使用的甲酸鹽包括但不限于甲酸鈉、 甲酸鉀和甲酸銨中的一種或多種。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明上述合成方法，其中為了便于化合物Π 與氫給予體的混合接觸，優(yōu)選 化合物Π 與氫給予體在第一有機(jī)溶劑中接觸反應(yīng)。在本發(fā)明中對于該第一有機(jī)溶劑的使用 并沒有特殊要求，只要其能夠同時(shí)溶解化合物Π 和氫給予體，且不與化合物Π 和氫給予體 發(fā)生反應(yīng)即可。在本發(fā)明中可以使用的第一有機(jī)溶劑包括但不限于四氫呋喃、甲醇、乙醇、 丙酮和異丙醇中的一種或多種，優(yōu)選，第一有機(jī)溶劑為四氫呋喃;在本發(fā)明中對于該第一有 機(jī)溶劑的用量并沒有特殊要求，只要便于化合物π和氫給予體接觸反應(yīng)即可，在本發(fā)明中 為了簡化后續(xù)步驟中脫除溶劑的難度，優(yōu)選所述化合物π的重量與所述第一有機(jī)溶劑的體 積比為lg:10-30mL。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明上述合成方法，還進(jìn)一步包括對阿加曲班粗品進(jìn)行提純的步驟，該提 純的步驟可以參照本領(lǐng)域常規(guī)使用的提純方法。在本發(fā)明中優(yōu)選該提純的步驟包括:在反 應(yīng)結(jié)束后，將所述阿加曲班粗品經(jīng)過濾、（蒸發(fā))脫除溶劑得到的第一殘余物，將所述第一殘 余物在第二有機(jī)溶劑中溶解，水洗后脫除水相，保留有機(jī)相、并分離得到所述有機(jī)相中的阿 加曲班。在本發(fā)明中對于上述第二有機(jī)溶劑的選擇并沒有特殊要求，只要其能夠溶劑阿加 曲班、且不溶于水即可。在本發(fā)明中優(yōu)選該第二有機(jī)溶劑包括但不限于乙酸乙酯或二氯甲 烷。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明上述合成方法，在上述提純步驟中，優(yōu)選在分離得到所述有機(jī)相中的 阿加曲班的步驟前還包括在所述有機(jī)相中加入干燥劑進(jìn)行干燥的步驟。通過向有機(jī)相中加 入干燥劑(優(yōu)選干燥l_4h)，有利于更好的脫除有機(jī)相中殘余的水分，以便于后續(xù)得到阿加 曲班。在本發(fā)明中對于干燥劑的選用并沒有特殊要求，只要其不溶于第二有機(jī)溶劑，且不與 第二有機(jī)溶劑和第二有機(jī)溶劑內(nèi)含物(例如阿加曲班)發(fā)生反應(yīng)即可。在本發(fā)明中可以使用 的干燥劑包括但不限于無水硫酸鈉或無水硫酸鎂(優(yōu)選干燥2_3h)。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明上述合成方法，分離得到所述有機(jī)相中的阿加曲班的步驟可以參照本 領(lǐng)域的常規(guī)方法。在本發(fā)明中優(yōu)選分離得到有機(jī)相中的阿加曲班的步驟包括：（蒸發(fā))脫除 所述有機(jī)相中的溶劑得到第二殘余物，將所述第二殘余物加入到第三有機(jī)溶劑進(jìn)行重結(jié) 晶、經(jīng)過濾、干燥即得所述阿加曲班。在本發(fā)明中對于第三有機(jī)溶劑的選擇并沒有特殊要 求，只要能夠?qū)崿F(xiàn)對阿加曲班進(jìn)行重結(jié)晶的目的即可。在本發(fā)明中優(yōu)選所述第三有機(jī)溶劑 為濃度為95wt %的乙醇；更優(yōu)選地，所述第二殘余物重量與所述第三有機(jī)溶劑的體積的比 值為lg:10-30mL。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明上述合成方法，所述阿加曲班的合成方法包括以下步驟：
[0024] S1、將具有式Π 所示結(jié)構(gòu)的化合物Π 溶于第一有機(jī)溶劑中，其中所述第一有機(jī)溶 劑包括但不限于四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙酮和異丙醇中的一種或多種，優(yōu)選所述化合物Π 的重量與所述第一有機(jī)溶劑的體積比為1 g: 10_30mL;
[0025] S2、將催化劑(優(yōu)選為鈀負(fù)載量為10wt%的鈀炭催化劑）和氫給予體（甲酸或甲酸 鹽，優(yōu)選為甲酸)分別加入到由S1得到的溶有所述化合物Π 的第一有機(jī)溶劑中；其中所述化 合物Π 和氫給予體的摩爾比為1:10-15，優(yōu)選為1:10-12，所述化合物Π 與鈀負(fù)載量為 1 Owt %的鈀炭催化劑(固體成分)的質(zhì)量比為1:0.2-0.4，優(yōu)選為1:0.2-0.3;
[0026] S3、調(diào)整反應(yīng)溫度至20_70°C，促使所述化合物Π 和氫給予體發(fā)生催化轉(zhuǎn)移氫化反 應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為8-24小時(shí)，得到阿加曲班粗品。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明上述合成方法，所述阿加曲班的合成方法進(jìn)一步包括對阿加曲班粗品 進(jìn)行提純的步驟，所述提純的步驟包括：
[0028] S4、將所述步驟S3得到的阿加曲班粗品過濾（固液分離）后，（蒸發(fā))脫除第一有機(jī) 溶劑，得到第一殘余物；
[0029] S5、將所述第一殘余物在第二有機(jī)溶劑中溶解，經(jīng)多次(優(yōu)選1-3次)水洗后，脫除 水相保留有機(jī)相;其中所述第二有機(jī)溶劑包括但不限于乙酸乙酯或二氯甲烷，優(yōu)選在所得 到的有機(jī)相中加入干燥劑(優(yōu)選為無水硫酸鈉或無水硫酸鎂），靜置干燥l_4h，優(yōu)選為2-3h;
[0030] S6、（蒸發(fā))脫除步驟S5中得到的有機(jī)相中的第二有機(jī)溶劑，得到第二殘余物，將所 述第二殘余物加入到第三有機(jī)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶、經(jīng)過濾、干燥即得所述阿加曲班。優(yōu)選所述 第三有機(jī)溶劑為濃度為95wt%的乙醇;所述第二殘余物重量與所述第三有機(jī)溶劑的體積的 比值為lg:10-30mL。
[0031 ]根據(jù)本發(fā)明上述合成方法，重點(diǎn)在于將化合物Π 與氫給予體接觸反應(yīng)得到阿加曲 班粗品，對于化合物Π 的合成方法并沒有特殊要求，其可以是任意能夠合成化合物Π 的合 成方法。在本發(fā)明中優(yōu)選所述化合物Π 是由具有如下式I所示結(jié)構(gòu)的化合物I經(jīng)水解反應(yīng)生 成，其中水解反應(yīng)的條件參照本領(lǐng)域的常規(guī)工藝即可，在此不再贅述，
[0032]
[0033] 根據(jù)本發(fā)明上述合成方法，對于上述化合物I的合成方法也并沒有任何要求，其可 以是任意能夠合成化合物I的合成方法。在本發(fā)明中優(yōu)選化合物I是以（2R，4R)-1_[2-氨基- 5_[[亞氨基(硝基氨基）甲基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽(如下化 合物A)和3-甲基-8-喹啉磺酰氯(如下化合物B)為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)生成。其中縮合反應(yīng)的 條件參照本領(lǐng)域的常規(guī)工藝即可，在此不再贅述，其中，所述(2R，4R)-1-[2-氨基-5-[[亞氨 基(硝基氨基）甲基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽和3-甲基-8-喹啉 磺酰氯的合成路線如下：
[0034]
[0u力」 奴用本友明上還扠木萬菜，通迓便用中酸現(xiàn)中酸鹽作為a緝于體，將化甘物11氫 化還原得到阿加曲班。該合成方法在對化合物π進(jìn)行氫化還原的過程中，采用催化氫轉(zhuǎn)移 氫化反應(yīng)代替催化加氫反應(yīng)，不但簡化了操作步驟，避免了因使用氫氣而引起的技術(shù)和安 全方面的問題，而且降低了反應(yīng)的危險(xiǎn)性，反應(yīng)條件溫和易控，更加適合阿加曲班的工業(yè)放 大生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 需要說明的是，在不沖突的情況下，本申請中的實(shí)施例及實(shí)施例中的特征可以相 互組合。下面將結(jié)合具體實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明。除非另外明確定義，本領(lǐng)域的技術(shù)人員 應(yīng)認(rèn)為本文的全文描述中所使用的化學(xué)術(shù)語具有本領(lǐng)域中所使用的通常含義。
[0037] 以下將結(jié)合具體實(shí)施例1至7進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果。
[0038] 實(shí)施例1
[0039]化合物I的合成方法如下：
[0040] 5°C下將25g的（2R，4R)-1-[2-氨基-5-[[亞氨基(硝基氨基）甲基]氨基]-1-氧代戊 基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽(化合物A)溶于200mL氯仿中，依次加入18.5g三乙胺和 14.7g的3-甲基-8-喹啉磺酰氯(化合物B)，加完后室溫下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束用50mL 水洗2次，氯仿相用無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，殘余物用50g硅膠柱層析，得32. lg化合物I， 產(chǎn)率91wt%。
[0041]經(jīng)檢測該產(chǎn)品的質(zhì)譜ESI-MS(m/z) :578.0[M+H] +，600.0[M+Na] +，576.2[M-H] - [00421
[0043]化合物Π 的合成方法如下：
[0044]將30g前述制備的化合物I溶于100mL乙醇和lOOmLIN氫氧化鈉水溶液中，室溫?cái)嚢?24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束用1N鹽酸中和，蒸除溶劑至剩余70mL液體，將剩余液體用1N氫氧化鈉水溶 液調(diào)pH= 11，水相用100mL乙酸乙酯洗3次，水相用1N鹽酸調(diào)為酸性，用100mL氯仿萃取3次， 合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑，得28g化合物Π ，產(chǎn)率97wt %。
[0045] 經(jīng)檢測該產(chǎn)品的質(zhì)譜ESI-MS(m/z) :548.3[M-H] +。
[0046]
[0047] 阿加曲班的合成方法：
[0048] 將25g(0.0455mol)前述制備的化合物Π 溶于250mL四氫呋喃中，加入5g鈀負(fù)載量 為10wt%的鈀炭催化劑（以含水率70wt%的濕鈀炭形式加入）和21g(0 · 456mol)甲酸，20°C 攪拌反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束，過濾，蒸干四氫呋喃，殘余物用200mL乙酸乙酯溶解，用100mL水洗2 次，分液，有機(jī)相加入25g無水硫酸鈉干燥6h，過濾，蒸干溶劑，得白色固體20.8g，產(chǎn)率 9〇wt %。再用415mL95wt %乙醇重結(jié)晶，得白色粉末17.7g，重結(jié)晶收率85wt %。
[0049] 經(jīng)檢測該產(chǎn)品的核磁共振氫譜（1H· MIR，DMS0 · d6，400MHz)數(shù)據(jù)如下，6ppm: 0 · 50 (m，lH)，0.69(t，lH)，0.80(d，3H)，0.98(d，3H)，1.40~1.80(m，6H)，1 ·88(ι?，1Η)，2 ·05(ι?， lH)，2.30~3.00(m，6H)，3.30(m，lH)，3.91(s，lH)，4.04(s，2H)，6.46(m，lH)，7.04(d，lH)， 7.35(d，lH)〇
[0050]
[0051 ] 實(shí)施例2
[0052]化合物I和化合物Π 的合成方法:參照實(shí)施例1。
[0053] 阿加曲班的合成方法:將25g(0.0455mol)前述制備的化合物Π 溶于500mL乙醇中， 加入7.5g鈀負(fù)載量為10wt %的鈀炭催化劑（以含水率70wt %的濕鈀炭形式加入）和21g (0.456mo 1)甲酸，40 °C攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束，過濾，蒸干乙醇，殘余物用200mL乙酸乙酯溶 解，用1 OOmL水洗2次，分液，有機(jī)相加入25g無水硫酸鈉干燥6h，過濾，蒸干溶劑，得白色固體 21.2g，產(chǎn)率91.8wt%。再用425mL95wt%乙醇重結(jié)晶，得白色粉末18.4g，重結(jié)晶收率 86.7wt%。
[0054] 經(jīng)檢測該產(chǎn)品的核磁共振氫譜（1H·匪R，DMS0 · d6，400MHz)數(shù)據(jù)如下，6ppm: 0 · 50 (m，lH)，0.69(t，lH)，0.80(d，3H)，0.98(d，3H)，1.40~1.80(m，6H)，1 ·88(ι?，1Η)，2 ·05(ι?， lH)，2.30~3.00(m，6H)，3.30(m，lH)，3.91(s，lH)，4.04(s，2H)，6.46(m，lH)，7.04(d，lH)， 7.35(d，lH)〇
[0055] 實(shí)施例3
[0056] 化合物I和化合物Π 的合成方法:參照實(shí)施例1。
[0057] 阿加曲班的合成方法:將30g(0.0546mol)前述制備的化合物Π 溶于450mL甲醇中， 加入12g鈀負(fù)載量為10wt%的鈀炭催化劑（以含水率70wt%的濕鈀炭形式加入）和44.5g (0.654mo 1)甲酸鈉，30 °C攪拌反應(yīng)14h，反應(yīng)結(jié)束，過濾，蒸干甲醇，殘余物用240mL乙酸乙酯 溶解，用120mL水洗2次，分液，有機(jī)相加入30g無水硫酸鈉干燥6h，過濾，蒸干溶劑，得白色固 體24.4g，產(chǎn)率88wt %。再用490mL95wt %乙醇重結(jié)晶，得白色粉末20.3g，重結(jié)晶收率 83.2wt%。
[0058] 經(jīng)檢測該產(chǎn)品的核磁共振氫譜（1H·匪R，DMS0 · d6，400MHz)數(shù)據(jù)如下，6ppm: 0 · 50 (m，lH)，0.69(t，lH)，0.80(d，3H)，0.98(d，3H)，1.40~1.80(m，6H)，1 ·88(ι?，1Η)，2 ·05(ι?， lH)，2.30~3.00(m，6H)，3.30(m，lH)，3.91(s，lH)，4.04(s，2H)，6.46(m，lH)，7.04(d，lH)， 7.35(d，lH)〇
[0059] 實(shí)施例4
[0060] 化合物I和化合物Π 的合成方法:參照實(shí)施例1。
[00611 阿加曲班的合成方法:將10g (0.0182mo 1)前述制備的化合物Π 溶于300mL丙酮中， 加入2.5g鈀負(fù)載量為10wt %的鈀炭催化劑（以含水率70wt %的濕鈀炭形式加入）和19.9g (0.237mo 1)甲酸鉀，70 °C攪拌反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束，過濾，蒸干丙酮，殘余物用80mL乙酸乙酯溶 解，用40mL水洗2次，分液，有機(jī)相加入10g無水硫酸鈉干燥6h，過濾，蒸干溶劑，得白色固體 7.85g，產(chǎn)率85wt%。再用160mL95wt%乙醇重結(jié)晶，得白色粉末6.71g，重結(jié)晶收率 85.5wt%。
[0062] 經(jīng)檢測該產(chǎn)品的核磁共振氫譜（1H·匪R，DMSO · d6，400MHz)數(shù)據(jù)如下，6ppm: 0 · 50 (m，lH)，0.69(t，lH)，0.80(d，3H)，0.98(d，3H)，1.40~1.80(m，6H)，1.88(m，lH)，2.05(m， lH)，2.30~3.00(m，6H)，3.30(m，lH)，3.91(s，lH)，4.04(s，2H)，6.46(m，lH)，7.04(d，lH)， 7.35(d，lH)〇
[0063] 實(shí)施例5
[0064] 化合物I和化合物Π 的合成方法:參照實(shí)施例1。
[0065] 阿加曲班的合成方法:將5g(0.0091mol)前述制備的化合物Π 溶于125mL異丙醇 中，加入1.75g鈀負(fù)載量為10wt%的鈀炭催化劑（以含水率70wt%的濕鈀炭形式加入）和 8.6g(0.137mol)甲酸銨，50°C攪拌反應(yīng)10h，反應(yīng)結(jié)束，過濾，蒸干異丙醇，殘余物用40L乙酸 乙酯溶解，用20mL水洗2次，分液，有機(jī)相加入5g無水硫酸鈉干燥6h，過濾，蒸干溶劑，得白色 固體4.06g，產(chǎn)率87.9wt %。再用80mL95wt %乙醇重結(jié)晶，得白色粉末3.5g，重結(jié)晶收率 86.3wt%。
[0066] 經(jīng)檢測該產(chǎn)品的核磁共振氫譜（1H·匪R，DMS0 · d6，400MHz)數(shù)據(jù)如下，6ppm: 0 · 50 (m，lH)，0.69(t，lH)，0.80(d，3H)，0.98(d，3H)，1.40~1.80(m，6H)，1 ·88(ι?，1Η)，2 ·05(ι?， lH)，2.30~3.00(m，6H)，3.30(m，lH)，3.91(s，lH)，4.04(s，2H)，6.46(m，lH)，7.04(d，lH)， 7.35(d，lH)〇
[0067] 實(shí)施例6
[0068] 化合物I和化合物Π 的合成方法:參照實(shí)施例1。
[0069]阿加曲班的合成方法：
[0070] 將25g(0.0455mol)前述制備的化合物Π 溶于250mL四氫呋喃中，加入5g鈀負(fù)載量 為10wt%的鈀炭催化劑（以含水率70wt%的濕鈀炭形式加入)和14.58(0.318!11〇1)甲酸，20 °C攪拌反應(yīng)48h，反應(yīng)結(jié)束，過濾，蒸干四氫呋喃，殘余物用200mL乙酸乙酯溶解，用1 OOmL水 洗2次，分液，有機(jī)相加入25g無水硫酸鈉干燥6h，過濾，蒸干溶劑，得白色固體16.8g，產(chǎn)率 72.7wt %。再用415mL95wt %乙醇重結(jié)晶，得白色粉末14.28g，重結(jié)晶收率85wt %。
[0071] 經(jīng)檢測該產(chǎn)品的核磁共振氫譜（1H·匪R，DMS0 · d6，400MHz)數(shù)據(jù)如下，6ppm: 0 · 50 (m，lH)，0.69(t，lH)，0.80(d，3H)，0.98(d，3H)，1.40~1.80(m，6H)，1 ·88(ι?，1Η)，2 ·05(ι?， lH)，2.30~3.00(m，6H)，3.30(m，lH)，3.91(s，lH)，4.04(s，2H)，6.46(m，lH)，7.04(d，lH)， 7.35(d，lH)〇
[0072] 本發(fā)明所提供的阿加曲班的合成方法，通過使用甲酸或甲酸鹽作為氫給予體，將 化合物Π 氫化還原得到阿加曲班。該合成方法在對化合物Π 進(jìn)行氫化還原的過程中，采用 催化氫轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)代替催化加氫反應(yīng)，不但簡化了操作步驟，避免了因使用氫氣而引起 的技術(shù)和安全方面的問題，而且降低了反應(yīng)的危險(xiǎn)性，反應(yīng)條件吻合易控，更加適合阿加曲 班的工業(yè)放大生產(chǎn)。
[0073] 以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技 術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修 改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿加曲班的合成方法，其特征在于，該合成方法包括:在催化轉(zhuǎn)移氨化反應(yīng)條件 下，催化劑的存在下，將具有如下式Π 所示結(jié)構(gòu)的化合物Π 與氨給予體接觸反應(yīng)得到阿加 曲班粗品，其中所述氨給予體為甲酸或甲酸鹽，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物Π 和所述氨給予體的摩爾 比為 1:10-15。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化劑為鈕炭催化劑，優(yōu)選為鈕 負(fù)載量為lOwt %的鈕炭催化劑;更優(yōu)選所述化合物Π 與鈕負(fù)載量為lOwt %的鈕炭催化劑的 質(zhì)量比為1:0.2-0.4。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化轉(zhuǎn)移氨化反應(yīng)條件包括:反 應(yīng)溫度為20-70°C，反應(yīng)時(shí)間為8-24小時(shí)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述甲酸鹽為甲酸鋼、甲酸鐘和甲酸 錠中的一種或多種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于，所述化合物Π 與所述 氨給予體在第一有機(jī)溶劑中接觸反應(yīng)，所述第一有機(jī)溶劑為四氨巧喃、甲醇、乙醇、丙酬和 異丙醇中的一種或多種，優(yōu)選所述化合物Π 的重量與所述第一有機(jī)溶劑的體積比為Ig: 10- 30mL〇7. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法還包括： 在反應(yīng)結(jié)束后，將所述阿加曲班粗品經(jīng)過濾、脫除溶劑得到的第一殘余物，將所述第一殘余 物在第二有機(jī)溶劑中溶解，水洗后脫除水相，保留有機(jī)相，并分離得到所述有機(jī)相中的阿加 曲班； 優(yōu)選地，所述第二有機(jī)溶劑為乙酸乙醋或二氯甲燒； 優(yōu)選地，在分離得到所述有機(jī)相中的阿加曲班的步驟前還包括在所述有機(jī)相中加入干 燥劑進(jìn)行干燥的步驟，優(yōu)選所述干燥劑為無水硫酸鋼或無水硫酸儀。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于，分離得到所述有機(jī)相中的阿加曲班的 步驟包括:脫除所述有機(jī)相中的溶劑得到第二殘余物，將所述第二殘余物加入到第Ξ有機(jī) 溶劑進(jìn)行重結(jié)晶、經(jīng)過濾、干燥即得所述阿加曲班； 優(yōu)選地，所述第Ξ有機(jī)溶劑為濃度為95wt %的乙醇； 優(yōu)選地，所述第二殘余物重量與所述第Ξ有機(jī)溶劑的體積的比值為lg:10-30mL。9. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于，所述化合物Π 是由具 有如下式I所示結(jié)構(gòu)的化合物I經(jīng)水解反應(yīng)生成，10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述化合物I是W(2R，4R)-1-[2-氨 基-5-[[亞氨基(硝基氨基）甲基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-贓晚甲酸乙醋鹽酸鹽和3- 甲基-8-哇嘟橫酷氯為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)生成。
【文檔編號】C07K1/30GK105837658SQ201610272763
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年4月27日
【發(fā)明人】殷殿書, 董巖, 曹柳, 印杰, 王少鵬, 劉少倩, 褚海龍, 王春發(fā), 張清江
【申請人】河北國龍制藥有限公司