藥理學活性的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及以下示出的式(I)的化合物：其中Q是如本文所定義的。式(I)的化合物用作士的寧敏感性的α1?甘氨酸受體的選擇性正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還涉及這些化合物作為用于治療和/或預防其中涉及士的寧敏感性的α1?甘氨酸受體活性的疾病或狀況(例如比如，慢性疼痛)的治療劑的用途。本發(fā)明還涉及用于制備這些化合物的工藝并且涉及包含這些化合物的藥物組合物。
【專利說明】藥理學活性的化合物
[0001] 引言
[0002] 本發(fā)明涉及藥理學活性的化合物。更具體地，本發(fā)明涉及用作士的寧 (strychnine)敏感性的α?-甘氨酸受體的選擇性正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(positive allosteric modulator)的化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物作為用于治療和/或預防其中涉及士的寧 敏感性的α?-甘氨酸受體活性的疾病或狀況(例如比如，慢性疼痛或神經(jīng)病理性疼痛）的治 療劑的用途。本發(fā)明還涉及用于制備這些化合物的工藝并且涉及包含這些化合物的藥物組 合物。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 在許多臨床環(huán)境中，對安全且有效的疼痛控制策略有需要。然而，在疼痛控制領(lǐng)域 中的開發(fā)的大多數(shù)仍舊未能提供無不合意的副作用和安全性問題的高效力產(chǎn)品。鴉片制劑 (opiate)通常被認為是可用于嚴重疼痛的最有效的治療，但最終的目標是提供具有鴉片制 劑的效力，而沒有與鴉片制劑使用有關(guān)的鎮(zhèn)靜、依賴性、胃損傷和一般耐受性（general tolerability)問題的疼痛控制劑。
[0005] 據(jù)已經(jīng)主張的，苯酸衍生物可以具有許多神經(jīng)調(diào)節(jié)作用（neuromodulatory effect)。然而，在普遍的臨床使用中的僅有的苯酸衍生物是麻醉劑(anaesthetic)丙泊酸 (2,6_二異丙基苯酚）。
[0006] 麻醉的關(guān)鍵的特征是意識的失去，在存在疼痛刺激并且不存在記憶力(recall)下 的不動性。麻醉劑，例如丙泊酚，被理解為通過激活在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的γ -氨基丁酸 (GABAa)受體來介導其麻醉作用。
[0007] 鎮(zhèn)痛(analgesia)被定義為疼痛的減輕。在其他外周和/或中樞神經(jīng)機制中，鎮(zhèn)痛 可以作為在脊髓的背角（d 〇 r s a 1 h 〇 r η )內(nèi)的增強的抑制性突觸傳遞（s y n a p t i c transmission)的結(jié)果而出現(xiàn)。被理解的是，在脊髓中的抑制性突觸后傳遞主要涉及甘氨酸 受體。因此，甘氨酸受體家族代表用于以抑制疼痛為目的的治療劑的靶位點。
[0008] GABAa和甘氨酸受體兩者都屬于配體門控離子通道超家族（ligand-gated ion channel superfamily)。它們具有其中五個亞單位形成離子通道的共同結(jié)構(gòu)。α和β亞單位 以提議的3α: 2β的體內(nèi)化學計量組裝成五聚體受體。甘氨酸受體，例如GABAa受體，通過在激 動劑結(jié)合之后打開氯離子通道抑制神經(jīng)元放電（neuronal firing)。甘氨酸受體主要在中 樞神經(jīng)系統(tǒng)的較低區(qū)域中被發(fā)現(xiàn)并且涉及對運動節(jié)律產(chǎn)生(motor rhythm generation)的 控制、脊髓傷害性反射應答(spinal nociceptive reflex response)的協(xié)調(diào)和感覺信號的 處理。
[0009] 慢性疼痛非常不同于急性疼痛。急性疼痛可以被認為是通知我們關(guān)于有害的刺激 并且從而幫助我們逃避和防止傷害的有用的早期警告系統(tǒng)(early warning system)。相比 之下，慢性疼痛其自身是疾病。專家認為慢性疼痛是平衡失調(diào)綜合征（dys-equilibrium syndrome )，其中在正常環(huán)境下抑制疼痛的處理的抑制性神經(jīng)元活性（inhibi tory neuronal activity)顯著地被降低。慢性炎性疼痛或神經(jīng)性疼痛的治療仍舊是困難的，并 且當前沒有對所有狀況都起作用的單一治療。
[0010]在慢性疼痛中見到的增強的神經(jīng)元興奮性涉及通過在脊髓的淺表背角中的GABA 和/或甘氨酸能神經(jīng)元介導的抑制的損失，所述GABA和/或甘氨酸能神經(jīng)元控制從外周至中 樞神經(jīng)系統(tǒng)的較高區(qū)域的傷害性信號的轉(zhuǎn)運。在成人背角中，甘氨酸對快速抑制性突觸后 傳遞的貢獻占主導。甘氨酸受體主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的較低區(qū)域中被發(fā)現(xiàn)并且涉及對運動 節(jié)律產(chǎn)生的控制、脊髓傷害性反射應答的協(xié)調(diào)和感覺信號的處理。甘氨酸受體在調(diào)節(jié)上升 的傷害性通路和疼痛中的作用使其成為用于鎮(zhèn)痛劑（analgesic agent)和解痙劑 (spasmolytic agent)的可能的感興趣的祀位點。將甘氨酸受體激動劑?；撬嵛⒆⑸涞角?扣帶皮層（anterior cingulate cortex)-與疼痛的情感成份（affective component)有 關(guān)-減輕神經(jīng)病理性疼痛，通過選擇性甘氨酸受體拮抗劑士的寧可以被拮抗的作用。對于士 的寧敏感性甘氨酸受體，有四個α_亞單位和一個β_亞單位，α 1-亞單位在成人脊髓和腦干中 而且還在感覺處理中涉及的腦的較高中心中廣泛地被表達。由于PGE2誘導的受體磷酸化， 甘氨酸受體α3_亞單位已經(jīng)被鑒定為以中樞炎性疼痛敏化為基礎(chǔ)的靶位點。α3_亞單位敲除 的小鼠在否則對急性疼痛正常響應下，不發(fā)展炎性疼痛。此現(xiàn)象可以通過以下的事實來解 釋:可能補償缺少α3的含α?的甘氨酸受體亞單位不具有PGE2信號轉(zhuǎn)導中涉及的蛋白激酶A (PKA)磷酸化位點。此外，α3亞單位的磷酸化不一定涉及神經(jīng)病理性疼痛?；诖死斫猓瑢﹂_ 發(fā)靶向包含α?亞單位的主要的成人甘氨酸受體同種型（isoform)的藥物的需要已經(jīng)由本發(fā) 明人鑒定?？紤]到甘氨酸受體的生理學作用和甘氨酸受體相對受限制的表達(主要在脊髓 和較低的腦區(qū)域中），對選擇性甘氨酸調(diào)節(jié)劑在治療上應該有很大興趣以提高在脊髓背角 的水平下的抑制。
[0011]有開發(fā)新的且改進的鎮(zhèn)痛劑的需要存在。盡管甘氨酸受體代表用于鑒定這樣的鎮(zhèn) 痛劑的良好的靶標的事實，然而沒有有效地靶向這些受體的現(xiàn)有鎮(zhèn)痛劑。因此，本發(fā)明人決 定解決此問題并且著眼于鑒定新的且改進的用于控制疼痛的藥物，開發(fā)他們的以麻醉和鎮(zhèn) 痛為基礎(chǔ)的病理生理學機制的知識。
[0012]本發(fā)明的方面在想到前述下被設(shè)計。
[0013] 發(fā)明概述
[0014] 在一方面，本發(fā)明提供如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
[0015] 在另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，所述藥物組合物包含如本文定義的化合物、 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及一種或更多種藥學上可接受的賦形劑。
[0016] 在另一方面，本發(fā)明提供用于治療的如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的 鹽或溶劑化物、或如本文定義的藥物組合物。
[0017] 在另一方面，本發(fā)明提供用于治療其中士的寧敏感性的α?-甘氨酸受體的選擇性、 正向變構(gòu)調(diào)節(jié)是有益的疾病或狀況的、如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶 劑化物、或如本文定義的藥物組合物。
[0018] 在特定的方面，本發(fā)明提供用于治療疼痛的如本文定義的化合物、或其藥學上可 接受的鹽或溶劑化物、或如本文定義的藥物組合物。在特定的實施方案中，疼痛在人類受試 者中存在。
[0019] 在特定的方面，本發(fā)明提供用于治療慢性疼痛的如本文定義的化合物、或其藥學 上可接受的鹽或溶劑化物、或如本文定義的藥物組合物。在特定的實施方案中，慢性疼痛在 人類受試者中存在。
[0020]在特定的方面，本發(fā)明提供用于治療神經(jīng)病理性疼痛的如本文定義的化合物、或 其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或如本文定義的藥物組合物。在特定的實施方案中，慢性 疼痛在人類受試者中存在。
[0021 ]在另一方面，本發(fā)明提供用于士的寧敏感性的α?-甘氨酸受體的選擇性、正向變構(gòu) 調(diào)節(jié)的如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或如本文定義的藥物組 合物。
[0022] 在另一方面，本發(fā)明提供如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化 物在制造用于治療其中士的寧敏感性的α1_甘氨酸受體的選擇性、正向變構(gòu)調(diào)節(jié)是有益的 疾病或狀況的藥劑中的用途。
[0023] 在特定的方面，本發(fā)明提供如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑 化物在制造用于治療疼痛的藥劑中的用途。合適地，藥劑用于治療在人類受試者中的疼痛。
[0024] 在特定的方面，本發(fā)明提供如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑 化物在制造用于治療慢性疼痛的藥劑中的用途。合適地，藥劑用于治療在人類受試者中的 慢性疼痛。
[0025] 在特定的方面，本發(fā)明提供如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑 化物在制造用于治療神經(jīng)病理性疼痛的藥劑中的用途。在特定的實施方案中，神經(jīng)病理性 疼痛在人類受試者中存在。
[0026] 在另一方面，本發(fā)明提供如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化 物在制造用于士的寧敏感性的α 1 -甘氨酸受體的選擇性、正向變構(gòu)調(diào)節(jié)的藥劑中的用途。
[0027] 在另一方面，本發(fā)明提供在體外或在體內(nèi)選擇性地產(chǎn)生在士的寧敏感性的α?-甘 氨酸受體中的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)作用的方法，所述方法包括使細胞與有效量的如本文定義的化 合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物接觸。
[0028] 在另一方面，本發(fā)明提供治療在需要這樣的治療的患者中的其中士的寧敏感性的 α 1-甘氨酸受體的選擇性、正向變構(gòu)調(diào)節(jié)是有益的疾病或狀況的方法，所述方法包括向所述 患者施用治療有效量的如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或如本 文定義的藥物組合物。
[0029] 在另一方面，本發(fā)明提供治療在需要這樣的治療的患者中的疼痛的方法，所述方 法包括向所述患者施用治療有效量的如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑 化物、或如本文定義的藥物組合物。
[0030] 在另一方面，本發(fā)明提供治療在需要這樣的治療的患者中的慢性疼痛的方法，所 述方法包括向所述患者施用治療有效量的如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或 溶劑化物、或如本文定義的藥物組合物。
[0031] 在另一方面，本發(fā)明提供治療在需要這樣的治療的患者中的神經(jīng)病理性疼痛的方 法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的如本文定義的化合物、或其藥學上可接受 的鹽或溶劑化物、或如本文定義的藥物組合物。
[0032] 本發(fā)明還提供合成如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的方 法。
[0033] 在另一方面，本發(fā)明提供通過在本文定義的合成方法中的任一種可獲得的、或獲 得的、或直接地獲得的如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
[0034] 在另一方面，本發(fā)明提供適于在本文陳述的合成方法中的任一種中使用的本文定 義的新穎的中間體。
[0035] 本發(fā)明的任一特定的方面的優(yōu)選的、合適的、和任選的特征也是任何其他的方面 的優(yōu)選的、合適的、和任選的特征。
[0036] 發(fā)明詳述
[0037]
[0038] 除非另外陳述，否則在本說明書和權(quán)利要求中使用的以下術(shù)語具有下文陳述的以 下含義。
[0039] 應理解，提到"治療（treating)"或"治療（treatment)"包括預防以及減輕狀況的 確立的癥狀。因此，狀態(tài)、紊亂或狀況的"治療(treating)"或"治療（treatment)"包括：（1) 預防或延遲在可以受狀態(tài)、紊亂或狀況折磨或預先處置但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出狀態(tài)、紊亂或 狀況的臨床或亞臨床癥狀的人類中形成的狀態(tài)、紊亂或狀況的臨床癥狀的出現(xiàn)；（2)抑制狀 態(tài)、紊亂或狀況，即，阻止、減少或延遲疾病或其復發(fā)癥(在維持治療的情況下）或其至少一 種臨床或亞臨床癥狀的形成;或（3)緩解或減弱疾病，即引起狀態(tài)、紊亂或狀況或其臨床或 亞臨床癥狀中的至少一種的消退。
[0040] "治療有效量"意指當被施用至哺乳動物用于治療疾病時，足以實現(xiàn)用于該疾病的 這樣的治療的化合物的量。"治療有效量"將取決于化合物、疾病及其嚴重度以及待治療的 哺乳動物的年齡、體重等等而變化。
[0041] 術(shù)語"鹵素"指的是氟、氯、溴和碘。
[0042] 措辭"本發(fā)明的化合物"意指在本文中公開(一般性地和特別地兩者）的那些化合 物。
[0043] 本發(fā)明的化合物
[0044] 在一方面，本發(fā)明提供以下示出的式I的化合物：
[0045]
[0046]
[0047]
[0048]
[0049] 其中：
[0050] Ri、R2a、R2b和R3各自獨立地選自氫、鹵素、甲基、羥甲基、CF 3和0CF3;或R2JPR2b被連 接，使得它們一起形成4元、5元或6元的碳環(huán)或雜環(huán)；
[0051 ] RjPR5各自獨立地選自氫、鹵素、甲基、羥甲基、CF3和0CF3;
[0052] R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、甲基、羥甲基、CF3和0CF3;
[0053] R8和R9各自獨立地選自氫、甲基、CF3、鹵素、羥甲基和0CF 3;
[0054] R1Q和Rn各自獨立地選自氫、甲基、CF3、鹵素、羥甲基和0CF 3;
[0055] R12選自氫、（1-4C)烷基或（1-4C)鹵代烷基；
[0056]或其藥學上可接受的鹽。
[0057]在另一方面，本發(fā)明提供以下示出的式I的化合物：
[0058]
[0059]
[0060]
[0061]
[0062]其中：
[0063] 、R2和R3各自獨立地選自氫、鹵素、甲基、羥甲基、CF3和0CF 3;
[0064] RjPR5各自獨立地選自氫、鹵素、甲基、羥甲基、CF3和0CF 3;
[0065] R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、甲基、羥甲基、CF3和0CF3;
[0066] R8和R9各自獨立地選自氫、甲基、CF3、鹵素、羥甲基和0CF 3;
[0067] 或其藥學上可接受的鹽。
[0068] 在上文式I的化合物中，〃指示將Q附接至式I的化合物的C(=0)部分的鍵。在 所有情況下，Q是上文示出的式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或式(v)的氮連接的雜環(huán)。
[0069] 本發(fā)明的特定的化合物包括，例如式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化 物，其中除非另外陳述，否則0、1?1、1^、1^，1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1()、1?11和1?12中的每個具 有在上文中或在下文中段落(1)至(33)的任一個中定義的含義中的任何：
[0070] (1)Q選自：
[0071]
[0072]
[0073]
[0074]
[0075]
[0091] (19)RdPR5 兩者都是氫；
[0092] (20)R4和R5中的一個是氟或甲基并且另一個是氫。
[0093] (21) R6和R7各自獨立地選自氫、氟、甲基、羥甲基、CF3和0CF3;
[0094] (22) R6和R7各自獨立地選自氫、氟或甲基；
[0095] (23)R6和R7兩者都是氫；
[0096] (24)R6和R7中的一個是氟或甲基并且另一個是氫；
[0097] (25)R8和R9各自獨立地選自氫或甲基；
[0098] (26)R8和R9兩者都是氫；
[0099] (27)R8和R9中的一個是甲基并且另一個是氫；
[0100] (28) R1()和Rn各自獨立地選自氫、氟或甲基；
[0101] (29)R1(j和Rn兩者都是氫；
[0102] (30)1?1〇和1?11中的一個是甲基并且另一個是氫；
[0103] (31 )Rio和Rii兩者都是氛并且Ri2是甲基；
[0104] (32)R12 選自氫或（1-4C)烷基；
[0105] (33)R12 是甲基。
[0106] 合適地，Q是如在上文段落（1)、（2)或（3)中定義的。在實施方案中，Q具有結(jié)構(gòu)式 (i)。在另一個實施方案中，Q具有結(jié)構(gòu)式(ii)。在實施方案中，Q具有結(jié)構(gòu)式(iii)。在特定的 實施方案中，Q具有結(jié)構(gòu)式(iv)。
[0107] 在特定的實施方案中，Q是如在上文段落(3)中定義的。
[0108] 合適地，當Q具有式(i)時，Q具有以下示出的式：
[0109]
(i)
[0110] 合適地，Ri、R2a、R2b和R3是如上文段落(4)至（16)的任一個中定義的。
[0111] 合適地，RdPR5是如上文段落（17)至（20)的任一個中定義的。在特定的實施方案 中，R4和抱是如在上文段落(20)中定義的。
[0112]合適地，R6和R7是如在上文段落(21)至(24)的任一個中定義的。在特定的實施方案 中，R6和R7是如在上文段落(23)或(24)中定義的。
[0113] 合適地，R8和R9是如在上文段落(25)至(27)的任一個中定義的。在特定的實施方案 中，R6和R7是如在上文段落(26)或(27)中定義的。
[0114] 合適地，R1Q和Rn是如在上文段落(28)至(30)的任一個中定義的。在特定的實施方 案中，R6和R7是如在上文段落(29)或(30)中定義的。
[0115] 在本發(fā)明的化合物的特定的組中，Q具有上文示出的結(jié)構(gòu)式（iv)。此類化合物具有 以下結(jié)構(gòu)式IA:
[0116]
[0117]
[0118] 其中，Rs和R9各自具有在本文中陳述的定義中的任一個。
[0119] 在式IA的化合物的實施方案中，R8和R9各自獨立地選自氫或甲基。
[0120] 在式IA的化合物的另外的實施方案中，R8和R9兩者都是氫。
[0121] 在式IA的化合物的另外的實施方案中，R8和R9中的一個是甲基并且另一個是氫。
[0122] 本發(fā)明的特定的化合物包括以下的任一個：
[0123] (4_(羥基)-3,5_二異丙基苯基）（嗎啉代）甲酮；
[0124] (R)-(4_(羥基)-3,5_二異丙基苯基）（2_甲基嗎啉代）甲酮；
[0125] (3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基）（4-羥基-3，5-二異丙基苯基）甲酮；
[0126] (4_(芐氧基)-3,5_二異丙基苯基）（哌啶-1-基）甲酮；
[0127] (4_(羥基)-3,5_二異丙基苯基）（嗎啉代）甲酮；
[0128] (4-羥基-3，5-二異丙基苯基）（2-氧雜-6-氮雜螺[3.3 ]庚烷-6-基）甲酮；
[0129] (4-羥基-3-5-二異丙基苯基）（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮；
[0130] 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
[0131]在特定的實施方案中，本發(fā)明的化合物是：
[0132] (4_(羥基)-3,5_二異丙基苯基）（嗎啉代）甲酮、
[0133] 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
[0134] 組成本發(fā)明的化合物的各種官能團和取代基典型地被選擇，使得化合物的分子量 不超過1000。更通常地，化合物的分子量將小于750,例如小于700、或小于650、或小于600、 或小于550。更優(yōu)選地，分子量小于525并且，例如是500或更小。
[0135] 任何本發(fā)明的化合物的合適的或優(yōu)選的特征也可以是任何其他的方面的合適的 特征。
[0136] 本發(fā)明的化合物的合適的藥學上可接受的鹽是，例如是足夠地堿性的本發(fā)明的化 合物的酸加成鹽(acid-addition salt)，例如，與例如無機酸或有機酸(例如鹽酸、氫溴酸、 硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、檸檬酸或馬來酸)的酸加成鹽。此外，是足夠地酸性的本發(fā)明的 化合物的合適的藥學上可接受的鹽是堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽;堿土金屬鹽，例如鈣鹽或 鎂鹽;銨鹽或與提供生理學上可接受的陽離子的有機堿的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、 哌啶、嗎啉或三-(2 -羥基乙基)胺的鹽。
[0137] 具有相同的分子式但在性質(zhì)或其原子的鍵合順序或其原子在空間中的排列上不 同的化合物被稱為"異構(gòu)體"。在其原子在空間中的排列上不同的異構(gòu)體被稱為"立體異構(gòu) 體"。不是彼此的鏡像的立體異構(gòu)體被稱為"非對映異構(gòu)體"并且是彼此的不可重疊的鏡像 的那些被稱為"對映異構(gòu)體"。當化合物具有不對稱中心，例如其被鍵合至四種不同的基團 時，一對對映異構(gòu)體是可能的。對映異構(gòu)體可以通過其不對稱中心的絕對構(gòu)型被表征并且 通過Cahn和Prelog的R-和S-順序規(guī)則，或通過其中分子使偏振光的平面旋轉(zhuǎn)并且被指定為 右旋的或左旋的（即，分別為(+ )或(_)異構(gòu)體）的方式被描述。手性化合物可以作為單獨的 對映異構(gòu)體或作為其混合物存在。包含相等比例的對映異構(gòu)體的混合物被稱為"外消旋混 合物"。
[0138] 本發(fā)明的化合物可以擁有一個或更多個不對稱中心；因此，此類化合物可以作為 單獨的（R)_或(S)-立體異構(gòu)體或作為其混合物產(chǎn)生。除非另外指示，否則在本說明書和權(quán) 利要求書中的特定的化合物的描述或命名意圖包括單獨的對映異構(gòu)體及其混合物(外消旋 的或以其他方式的）兩者。用于確定立體化學以及分離立體異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域熟知的 (參見在"Advanced Organic Chemistry"，第四版J.March，John Wiley and Sons,New York，2001的第四章中的討論），例如通過從光學活性的起始材料合成或通過拆分外消旋形 式。本發(fā)明的化合物中的某些可以具有幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體）。應理解，本發(fā)明涵蓋 所有具有活性的光學異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物。
[0139] 本發(fā)明還涵蓋包含一個或更多個同位素取代的如本文定義的本發(fā)明的化合物。例 如，Η可以呈任何同位素的形式，包括咕、2!1(0)、和3H(T);C可以呈任何同位素的形式，包括12C、13C、和14C;并且0可以呈任何同位素的形式，包括 160和180;等等。
[0140] 還應理解，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化的以及未溶劑化的形式，比如例如 水合的形式存在。應理解，本發(fā)明涵蓋具有活性的所有這樣的溶劑化形式。
[0141] 還應理解，本發(fā)明的某些化合物可以呈現(xiàn)多晶型，并且本發(fā)明涵蓋具有活性的所 有這樣的形式。
[0142] 本發(fā)明的化合物可以以大量不同的互變異構(gòu)形式存在并且提到的本發(fā)明的化合 物包括所有的這樣的形式。為避免疑義，在化合物可以以若干互變異構(gòu)形式中的一種存在 并且僅一種被特別地描述或示出的情況下，然而所有的其他的被本發(fā)明的化合物包括。互 變異構(gòu)形式的實例包括酮、烯醇、和烯醇化物形式，如在例如以下的互變異構(gòu)對中：酮/烯醇 (在下文說明的）、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、和硝基/異 硝基。
[0143]
[0144] 含胺官能的本發(fā)明的化合物還可以形成N-氧化物。本文提到的包含胺官能的式I 的化合物還包括N-氧化物。在化合物包含若干胺官能的情況下，一個或多于一個氮原子可 以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的特定的實例是叔胺或含氮的雜環(huán)的氮原子的N-氧化 物。N-氧化物可以通過用氧化劑，例如過氧化氫或過酸（例如，過氧羧酸）處理對應的胺形 成，參見例如Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第四版，Wiley Interscience， 頁。更特別地，N-氧化物可以通過L.W.Deady(Syn.Comm.l977,7,509-514)的程序被制備，其 中使胺化合物與間氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應，例如在諸如二氯甲烷的惰性溶劑中。
[0145] 本發(fā)明的化合物可以以在人類或動物身體內(nèi)被分解以釋放本發(fā)明的化合物的前 體藥物的形式被施用。前體藥物可以被用以改變本發(fā)明的化合物的物理性質(zhì)和/或藥代動 力學性質(zhì)。當本發(fā)明的化合物包含修改性質(zhì)的基團可以被附接至的合適的基團或取代基 時，可以形成前體藥物。前體藥物的實例包括可以在本發(fā)明的化合物中的羧基或羥基處形 成的體內(nèi)可裂解的酯衍生物和可以在本發(fā)明的化合物中的羧基或氨基處形成的體內(nèi)可裂 解的酰胺衍生物。
[0146] 因此，本發(fā)明包括當通過有機合成被使得是可用的時以及當在人類或動物身體內(nèi) 通過其前體藥物的裂解的方式被使得是可用的時的如在上文中定義的那些式I的化合物。 因此，本發(fā)明包括通過有機合成手段產(chǎn)生的那些式I的化合物以及還有在人類或動物身體 中通過前體化合物的代謝的方式產(chǎn)生的此類化合物，即式I的化合物可以是合成地產(chǎn)生的 化合物或代謝地產(chǎn)生的化合物。
[0147] 式I的化合物的合適的藥學上可接受的前體藥物是基于合理的醫(yī)學判斷為適合用 于向人類或動物身體施用而沒有不合意的藥理學活性且沒有不適當?shù)亩拘缘那绑w藥物。
[0148] 前體藥物的多種形式已經(jīng)被描述，例如在以下的文獻中：-
[0149] a)Methods in Enzymology,第 g 卷，第 309-396 頁，由 K.Widder 等人編輯 (Academic Press,1985)；
[0150] b)Design of Pro-drugs，由H.Bundgaard編輯，（Elsevier，1985);
[0151] c)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和 H.Bundgaard編輯，第5章 "Design and Application of Pro-drugs"，H.Bundgaard，第113- 191頁（1991);
[0152] d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992);
[0153] e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences. ,77,285(1988)；
[0154] f )N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull ·，32,692(1984)；
[0155] g) T · Higuchi和V · Ste 1 la，"Pro-Drugs as Nove 1 De 1 ivery Systems"， A.C.S. Symposium Series，第14卷；以及
[0156] h)E · Roche(編輯），"Bioreversible Carriers in Drug Design"，Pergamon Press，1987。
[0157] 式I的化合物的體內(nèi)作用可以部分地通過在施用式I的化合物之后，在人類或動物 身體內(nèi)形成的一種或更多種代謝物而發(fā)揮。如在上文中所陳述的，式I的化合物的體內(nèi)作用 還可以通過前體化合物(前體藥物)的代謝的方式來發(fā)揮。
[0158] 還應當理解，式I的化合物還可以共價地被連接(在任何合適的位置處)至其他基 團，例如比如增溶的部分(例如，PEG聚合物）、使式I的化合物能夠被結(jié)合至固體支撐體的部 分(比如例如，含生物素的部分）、以及靶向配體(例如，抗體或抗體片段）。
[0159]
[0160]本發(fā)明的化合物可以使用本領(lǐng)域已知的化學技術(shù)被合成。
[0161]在下文描述的合成方法的描述中以及在被用以制備起始材料的參考的合成方法 中，應理解，所有提出的反應條件(包括溶劑的選擇、反應氣氛、反應溫度、實驗的持續(xù)時間 和后處理程序(workup procedure))可以被本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇。
[0162] 有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員理解，在分子的多個部分上存在的官能性必須與被利用 的試劑和反應條件是相容的。
[0163] 必需的起始材料可以通過有機化學的標準程序獲得。這樣的起始材料的制備連同 以下代表性的工藝變體并且在伴隨的實施例中被描述?？蛇x擇地，必需的起始材料通過在 有機化學工作者的普通技術(shù)內(nèi)的與被說明的那些類似的程序是可獲得的。
[0164] 將理解的是，在下文界定的工藝中合成本發(fā)明的化合物期間、或在合成某些起始 材料期間，保護某些取代基以防止其非期望的反應可以是合意的。熟練的化學工作者將理 解何時需要這樣的保護、以及可以如何將此類保護基放置在適當?shù)奈恢?，并且稍后除去?br>[0165] 對于保護基的實例，參見關(guān)于該主題的許多一般教科書中的一種，例如，Theodora Green的'Protective Groups in Organic Synthesis'（出版商：John Wiley&Sons)。保護 基可以通過在文獻中描述的或?qū)τ谑炀毜幕瘜W工作者已知的適于除去討論中的保護基的 任何便利的方法來除去，選擇這樣的方法以便實現(xiàn)在最小干擾分子中別處的基團的情況下 除去保護基。
[0166] 因此，如果反應物包含例如諸如氨基、羧基或羥基的基團，在本文提及的反應的某 些中保護基該團可以是合意的。
[0167] 舉例來說，用于氨基或烷基氨基的合適的保護基是，例如，?；?，例如烷?；?，比如 乙醜基;烷氧基幾基，例如甲氧基幾基、乙氧基幾基或叔丁氧基幾基;芳基甲氧基幾基，例如 芐氧基羰基;或芳酰基，例如苯甲?；?。用于上文保護基的脫保護條件必然地隨保護基的選 擇而變化。因此，例如，諸如烷?；蛲檠趸驶蚍减；孽；梢酝ㄟ^，例如用諸如堿 金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉）的合適的堿水解被除去?？蛇x擇地，諸如叔丁氧 基羰基的?；梢岳缤ㄟ^用合適的酸，例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理被除去并 且諸如芐氧基羰基的芳基甲氧基羰基可以例如通過在催化劑(例如，碳載鈀)上氫化，或通 過用路易斯酸例如BF3.OEt2處理被除去。用于伯氨基的合適的可選擇的保護基是，例如鄰苯 二甲?；?，其可以通過用烷基胺例如二甲基氨基丙胺、或用肼處理來除去。
[0168] 用于羥基的合適的保護基是，例如?；?，例如烷?；热缫阴；⒎减；绫郊??；?或芳基甲基，例如芐基。用于上文保護基的脫保護條件將必然地隨保護基的選擇而變 化。因此，例如，諸如烷?；蚍减；孽；梢岳缤ㄟ^用諸如堿金屬氫氧化物，例如氫 氧化鋰、氫氧化鈉或氨的合適的堿水解來除去?？蛇x擇地，諸如芐基的芳基甲基可以例如通 過在催化劑(例如，碳載鈀)上氫化來除去。
[0169] 用于羧基的合適的保護基是，例如酯化基團，例如甲基或乙基(其可以例如通過用 諸如氫氧化鈉的堿水解來除去）、或例如叔丁基(其可以例如通過用酸例如有機酸(例如，三 氟乙酸)處理來除去）、或例如芐基（其可以例如通過在催化劑（例如，碳載鈀)上氫化來除 去)。
[0170] 樹脂也可以被用作保護基。
[0171]在特定的方面，本發(fā)明提供合成式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 的方法，該方法包括：
[0172] a)使式A的化合物
[0173]
[0174] 其中X是反應性基團，例如氯;并且羥基任選地被保護；
[0175] 與式B的化合物反應：
[0176] H-Q
[0177] 其中Q是如在上文中定義的并且Η原子被附接至Q基團的氮原子;以及
[0178] b)任選地此后，并且如有必要：
[0179] i)除去存在的任何保護基；
[0180] i i)將式I的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式I的化合物;和/或 [0181 ] i i i)形成其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
[0182] X可以是任何合適的反應性基團。合適地，X是鹵素，例如氯。
[0183] 合適地，在化合物A和化合物B之間的偶聯(lián)反應在合適的溶劑的存在下發(fā)生。任何 合適的溶劑或溶劑混合物可以被用于此反應。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何選擇用于這些反 應的合適的溶劑或溶劑混合物。合適的溶劑的實例是二氯甲烷。
[0184] 本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠選擇合適的反應條件來使用以便促進此反應。合適地，反 應在無水條件中并且在惰性氣氛，例如氬氣或氮氣的存在下進行。反應還可以在室溫下或 在升高的溫度下進行。
[0185] 式A的化合物可以通過本領(lǐng)域已知的工藝以及合適地通過在本文中參考實施例描 述的工藝被制備。
[0186] 式B的化合物可以通過本領(lǐng)域已知的工藝以及合適地通過在本文中參考實施例描 述的工藝制備。
[0187] 獲得的式I的化合物可以使用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)來分離并且純化。
[0188] 本文界定的工藝可以還包括使式I的化合物經(jīng)受鹽交換的步驟，特別是在其中式I 的化合物作為不同的鹽形式的混合物被形成的情形下。鹽交換合適地包括將式I的化合物 固定在合適的固體支撐體或樹脂上，并且用合適的酸洗脫該化合物以產(chǎn)生式I的化合物的 單一的鹽。
[0189] 在本發(fā)明的另外的方面，提供了通過本文界定的工藝中的任一種可獲得的式I的 化合物。
[0190] 在本發(fā)明的另外的方面，提供了通過本文界定的工藝中的任一種獲得的式I的化 合物。
[0191]在本發(fā)明的另外的方面，提供了通過本文界定的工藝中的任一種直接地獲得的式 I的化合物。
[0192] 藥物組合物
[0193] 根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含與藥學上可 接受的稀釋劑或載體聯(lián)合的如在上文中定義的本發(fā)明的化合物、或其藥學上可接受的鹽或 溶劑化物。
[0194] 本發(fā)明的組合物可以呈適于口服用途的形式(例如，作為片劑、錠劑、硬的或軟的 膠囊、水性的或油性的懸浮液、乳劑、可分散的粉劑或粒劑、糖漿或酏劑）、適于局部用途的 形式(例如，作為乳膏、軟膏、凝膠、或水性的或油性的溶液或懸浮液）、適于通過吸入施用的 形式(例如，作為細碎的粉劑或液體氣霧劑）、適于通過吹入法施用的形式(例如，作為細碎 的粉劑)或適于腸胃外施用的形式(例如，作為用于靜脈內(nèi)的、皮下的、肌內(nèi)的、腹膜內(nèi)的或 肌內(nèi)的給藥的無菌的水性的或油性的溶液或作為用于直腸給藥的栓劑）。
[0195] 本發(fā)明的組合物可以使用本領(lǐng)域中熟知的常規(guī)的藥物賦形劑通過常規(guī)的程序獲 得。因此，意圖用于口服用途的組合物可以包含，例如一種或更多種著色劑、增甜劑、增香劑 和/或防腐劑。
[0196] 用于治療增殖性疾病的本發(fā)明的化合物的有效量是足以在溫血動物，特別地人類 中在癥狀上減輕感染的癥狀以使感染的進展放慢、或以在具有感染的癥狀的患者中減少惡 化的風險的量。
[0197] 與一種或更多種賦形劑組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將必然地取決于被 治療的宿主和特定的施用途徑而變化。例如，意圖用于口服施用至人類的制劑將通常包含 例如與合適的且便利的量的賦形劑（其可以從總的組合物的約5重量百分數(shù)至約98重量百 分數(shù)變化)混合的從〇. 5mg至0.5g的活性劑(更合適地從0.5mg至100mg，例如從lmg至30mg)。
[0198] 根據(jù)熟知的醫(yī)學原則，用于治療或預防目的的式I的化合物的劑量的大小將根據(jù) 狀況的性質(zhì)和嚴重度、動物或患者的年齡和性別以及施用途徑自然地變化。
[0199] 在使用本發(fā)明的化合物用于治療或預防目的中，其將通常被施用，使得在例如 0. lmg/kg體重至75mg/kg體重的范圍內(nèi)的日劑量被接收(考慮到如果需要分開的劑量）。通 常，當利用腸胃外途徑時，將施用較低的劑量。因此，例如，對于靜脈內(nèi)施用或腹膜內(nèi)施用， 在例如0. lmg/kg體重至30mg/kg體重的范圍內(nèi)的劑量通常將被使用。類似地，對于通過吸入 施用，在例如〇.〇5mg/kg體重至25mg/kg體重的范圍內(nèi)的劑量將被使用?？诜┯靡部梢允?合適的，特別地以片劑形式。典型地，單位劑型將包含約0.5mg至0.5g的本發(fā)明的化合物。 [0200] 治療用途和應用
[0201] 在一方面，本發(fā)明提供用于治療的如本文定義的式I的化合物、或其藥學上可接受 的鹽或溶劑化物、或藥物組合物。
[0202] 本發(fā)明的化合物能夠選擇性、正向變構(gòu)調(diào)節(jié)士的寧敏感性的α 1-甘氨酸受體。如將 從實施例部分是明顯的，本發(fā)明的化合物靶向甘氨酸受體α 1-亞單位，所述甘氨酸受體α 1 - 亞單位已知被麻醉劑、醇類和大麻類正向地調(diào)節(jié)，但根據(jù)本發(fā)明的化合物以高的親和力靶 向此受體。
[0203] 在另一方面，本發(fā)明提供用于治療其中士的寧敏感性的α?-甘氨酸受體的選擇性、 正向變構(gòu)調(diào)節(jié)是有益的疾病或狀況的、如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶 劑化物、或如本文定義的藥物組合物。
[0204] 在特定的方面，本發(fā)明提供用于治療疼痛的如本文定義的化合物、或其藥學上可 接受的鹽或溶劑化物、或如本文定義的藥物組合物。在特定的實施方案中，疼痛在人類受試 者中存在。
[0205] 在特定的方面，本發(fā)明提供用于治療慢性疼痛例如下背痛（lower back pain)或 神經(jīng)病理性疼痛的如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或如本文定 義的藥物組合物。在特定的實施方案中，慢性疼痛在人類受試者中存在。
[0206] 在特定的方面，本發(fā)明提供用于治療神經(jīng)病理性疼痛的如本文定義的化合物、或 其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或如本文定義的藥物組合物。在特定的實施方案中，神經(jīng) 病理性疼痛在人類受試者中存在。
[0207] 在特定的方面，本發(fā)明提供用于治療下背痛的如本文定義的化合物、或其藥學上 可接受的鹽或溶劑化物、或如本文定義的藥物組合物。在特定的實施方案中，下背痛在人類 受試者中存在。
[0208] 在另一方面，本發(fā)明提供用于士的寧敏感性的α?-甘氨酸受體的選擇性、正向變構(gòu) 調(diào)節(jié)的如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或如本文定義的藥物組 合物。
[0209] 在另一方面，本發(fā)明提供如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化 物在制造用于治療其中士的寧敏感性的α1_甘氨酸受體的選擇性、正向變構(gòu)調(diào)節(jié)是有益的 疾病或狀況的藥劑中的用途。
[0210] 在特定的方面，本發(fā)明提供如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑 化物在制造用于治療疼痛的藥劑中的用途。合適地，藥劑用于治療人類受試者中的疼痛。 [0211]在特定的方面，本發(fā)明提供如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑 化物在制造用于治療慢性疼痛的藥劑中的用途。合適地，藥劑用于治療人類受試者中的慢 性疼痛。
[0212] 在特定的方面，本發(fā)明提供如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑 化物在制造用于治療神經(jīng)病理性疼痛的藥劑中的用途。在特定的實施方案中，神經(jīng)病理性 疼痛在人類受試者中存在。
[0213] 在特定的方面，本發(fā)明提供如本文定義的化合物、或藥學上可接受的鹽或溶劑化 物在制造用于治療下背痛的藥劑中的用途。在特定的實施方案中，下背痛在人類受試者中 存在。
[0214] 在另一方面，本發(fā)明提供如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化 物在制造用于士的寧敏感性的α 1 -甘氨酸受體的選擇性、正向變構(gòu)調(diào)節(jié)的藥劑中的用途。
[0215] 在另一方面，本發(fā)明提供在體外或在體內(nèi)選擇性地產(chǎn)生在士的寧敏感性的α?-甘 氨酸受體中的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)作用的方法，所述方法包括使細胞與有效量的如本文定義的化 合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物接觸。
[0216] 在另一方面，本發(fā)明提供治療在需要這樣的治療的患者中的其中士的寧敏感性的 α 1-甘氨酸受體的選擇性、正向變構(gòu)調(diào)節(jié)是有益的疾病或狀況的方法，所述方法包括向所述 患者施用治療有效量的如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或如本 文定義的藥物組合物。
[0217] 在另一方面，本發(fā)明提供治療在需要這樣的治療的患者中的疼痛的方法，所述方 法包括向所述患者施用治療有效量的如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑 化物、或如本文定義的藥物組合物。
[0218] 在另一方面，本發(fā)明提供治療在需要這樣的治療的患者中的慢性疼痛的方法，所 述方法包括向所述患者施用治療有效量的如本文定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽或 溶劑化物、或如本文定義的藥物組合物。
[0219] 在另一方面，本發(fā)明提供治療在需要這樣的治療的患者中的神經(jīng)病理性疼痛的方 法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的如本文定義的化合物、或其藥學上可接受 的鹽或溶劑化物、或如本文定義的藥物組合物。
[0220] 施用途徑
[0221] 本發(fā)明的化合物或包含活性化合物的藥物組合物可以通過任何便利的施用途徑 被施用至受試者，無論全身地/外周地或局部地(即，在期望的作用的位點處）。
[0222] 施用途徑包括但不限于：口服的（例如，通過攝食）；含服的（buccal);舌下的；經(jīng)皮 的(包括，例如通過貼劑、膏藥等等）；跨粘膜的(包括，例如通過貼劑、膏藥等等）；鼻內(nèi)的（例 如，通過鼻噴霧）；眼用的（例如，通過滴眼液）；肺的（例如，通過使用例如經(jīng)由氣霧劑、例如 通過口或鼻的吸入或吹入治療）；直腸的（例如，通過栓劑或灌腸劑）；陰道的（例如，通過子 宮托）；腸胃外的，例如，通過注射，包括皮下的、真皮內(nèi)的、肌內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、動脈內(nèi)的、心 內(nèi)的、鞘內(nèi)的、脊柱內(nèi)的、囊內(nèi)的、囊下的、眼眶內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、氣管內(nèi)的、表皮下的、關(guān)節(jié)內(nèi) 的、蛛網(wǎng)膜下的和胸骨內(nèi)的；通過植入儲庫(depot)或儲液器(reservoir)，例如，皮下地或 肌內(nèi)地。
[0223] 組合治療
[0224] 本發(fā)明的化合物可以作為唯一的療法被施用以便治療本文鑒定的疾病或狀況.可 選擇地，該療法可以包括施用一種或更多種另外的治療劑(除了本發(fā)明的化合物之外）。
[0225] 例如，在上文中定義的疼痛治療可以包括作為唯一的療法的本發(fā)明的化合物的使 用或可以除了本發(fā)明的化合物之外還包括一種或更多種另外的鎮(zhèn)痛劑和/或抗炎劑的施 用。合適的藥劑的實例包括非留體抗炎藥和鴉片制劑鎮(zhèn)痛劑。
[0226] 這樣的聯(lián)合治療可以通過治療的單獨的組分的同時、相繼或分開的給藥的方式來 實現(xiàn)。這樣的組合產(chǎn)品利用在上文中描述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明的化合物和在其被批準的 劑量范圍內(nèi)的其他的藥物活性劑。
[0227] 根據(jù)本發(fā)明的此方面，提供了適于治療疼痛(例如，慢性疼痛)的組合，所述組合包 含如在上文中定義的本發(fā)明的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及另一種藥 劑。
[0228] 根據(jù)本發(fā)明的此方面，提供了適于治療疼痛(例如，慢性疼痛)的組合，所述組合包 含如在上文中定義的本發(fā)明的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物和另一種鎮(zhèn)痛 劑。
[0229] 在本發(fā)明的另外的方面，提供了與用于治療疼痛(例如，慢性疼痛）的另一種藥劑 組合的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
[0230] 在本文中，在使用術(shù)語"組合"的情況下，應理解，這指的是同時的、分開的或相繼 的施用。在本發(fā)明的一方面，"組合"指的是同時施用。在本發(fā)明的另一方面，"組合"指的是 分開施用。在本發(fā)明的另外的方面，"組合"指的是相繼施用。在施用是相繼或分開的情況 下，在施用第二組分中的延遲不應使得損失組合的有益效果。
[0231] 根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明的化 合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、另一種藥劑(例如，另一種鎮(zhèn)痛劑）以及藥學上可 接受的稀釋劑或載體。
[0232] 附圖簡述
[0233] 參考附圖，本發(fā)明被進一步地描述，在附圖中：
[0234] 圖1示出了在實施例7中描述的表達和電生理學研究中對于化合物LT-01-25的分 級增強(fractional potentiation)(y軸)對濃度(nM;x軸）[Y軸:分級增強-例如，0.75意指 如果對單獨的甘氨酸的響應是ΙμΑ，那么在藥物的存在下，對甘氨酸的響應是1.75μΑ];
[0235] 圖2示出了與拉莫三嗪比較(參見實施例8(i))，化合物LT-01-25對針對以下的縮 足閾值(paw withdrawal threshold)的作用:a)在神經(jīng)病理性大鼠中的機械壓力以及b)在 神經(jīng)病理性大鼠中的冷(10 °C)的刺激；
[0236] 圖3A示出了在禁食的和非禁食的大鼠中，對于以在10%DMS0/10%Solutol/80% 鹽水中的1 〇mg/kg給藥的LT-01 -25化合物的藥代動力學曲線（血漿濃度（y軸）對時間（X 軸)）；
[0237] 圖3B示出了在禁食的和非禁食的大鼠中，對于以在SSV中的10mg/kg給藥的LT-01- 25化合物的藥代動力學曲線(血漿濃度(y軸)對時間(X軸））；
[0238] 圖3C示出了在非禁食的大鼠中，對于以在SSV中的10mg/kg給藥的LT-01-25和LT- 01 -89(比較物)化合物的藥代動力學曲線(血漿濃度(y軸)對時間(X軸））；
[0239] 圖4示出了LT-01-25(實施例l;10mg/kg ρ·ο·)和LT-01-89(30mg/kg ρ·ο·)的作用 的比較，該作用是針對a)在神經(jīng)病理性大鼠中的機械壓力的身體同側(cè)的縮足閾值，b)在神 經(jīng)病理性大鼠中的冷(l〇°C)的刺激的身體同側(cè)的縮回潛伏期。雄性，SD大鼠 。n = 6/組。媒介 *:10%DMS0/10%SolutolHS15/80%&A。
[0240] 圖5示出了LT-01-26 (實施例6)對冷（10 °C )的刺激的翻轉(zhuǎn)百分數(shù)（percentage reversal)的作用。在所有情況下，禁食的、雄性Wistar大鼠被使用(n = 6/組）。媒介物：10% DMS0/10%Solutol HS15/80%鹽水。10ml/kg ρ·ο·單向AN0VA，使用圖基HSD檢驗（Tukey's HSD test)與時間匹配的媒介物組（time-matched vehicle group)比較，*ρ〈0·05、**ρ〈 ο·οι，ν〇·〇〇ι〇
[0241] 圖6示出了 a)LT-01_25和b)加巴噴丁對在鏈脲佐霉素（STZ)誘導的神經(jīng)病理性大 鼠中的機械性異常痛敏(mechanical allodynia)的效力。在所有情況下，Wistar大鼠被使 用(n = 2-6)。媒介物：10%DMS0+l%Solutol+80%鹽水，p.o.l0mg/kg。以下施用的劑量被使 用；加巴噴丁 ： 30mg/kg、60mg/kg在DSS中，p ·〇 · 10ml/kg;以及LT-01-25:3mg/kg、10mg/kg、 30mg/kg 和100mg/kg 在 DSS中，p · ο · 10ml/kg。 實施例
[0242] 實施例1-(4-(羥基)-3,5-二異丙基苯基）（嗎啉代）甲酮(LT-01-25)的合成
[0243] 步驟1-4-羥基-3-5-二異丙基苯甲醛的合成
[0244]
[0245] 將六亞甲基四胺（15 · 8g，56mmol)添加至2，6-二異丙基苯酸（10 · 4mL)在冰醋酸 (50mL)和H20(10mL)中的溶液。將獲得的混合物加熱至回流持續(xù)5分鐘并且然后引入短路蒸 餾頭(short path distillation head)并且10ml的蒸餾物被收集。允許溶液繼續(xù)回流持續(xù) 6小時并且反應通過TLC來監(jiān)測。在完成反應之后，將溶液冷卻至0°C并且將獲得的橙色沉淀 物分離并且用H20(3x50mL)洗滌以提供作為淺橙色固體的產(chǎn)物（10.3g，89%收率）。咕NMR (400MHz,CDC13)59.86(s,1H),7.63(s,2H),5.49(s,lH),3.21(m,2H),1.31(d,J=6.9Hz, 12H) JS: C13H18O2要求206 · 3，實測206 · 3。
[0246] 步驟2-4-(芐氧基)-3，5-二異丙基苯甲醛的合成
[0247]
[0248] 向4-羥基-3-5-二異丙基苯甲醛(4.188,20.3臟〇1)在丙酮(5〇11^)中的溶液添加芐 基溴（2.6mL，22.4mmo 1)和碳酸鉀（5.6g，40.6mmo 1)。允許獲得的混合物在室溫下攪拌持續(xù) 18小時并且反應通過TLC來監(jiān)測。在完成之后，使混合物通過硅藻土過濾并且將溶劑在真空 下除去。產(chǎn)物通過柱色譜法(EtOAc/正己烷)被純化以提供作為灰白色固體的產(chǎn)物(5.3g， 88%收率）</H NMR(400MHz，CDC13)S9.96(s，1H)，7.69(s，5H) ,7.55-7.30(m，2H)，4.85(s， 2!〇,3.64-2.96(111，2!1)，1.27((1，了 = 6.9取，12!1)。]\^:〇2()1124〇2要求：319.1679，實測：319.1674。
[0249] 步驟3-4-(芐氧基)-3,5_二異丙基苯甲酸的合成
[0250]
[0251] 將4-(芐氧基）-3，5-二異丙基苯甲醛（1 · 74g，5 · 87mmol)在一層N2下溶解在THF (5mL)中。將二氧化硒（325mg，2.94mmol)連同過氧化氫（1.5mL，27wt% )-起添加至該溶液 并且將混合物加熱至回流持續(xù)18小時。在完成之后，添加 Pd/C(10mg)并且允許反應混合物 攪拌持續(xù)10分鐘。使混合物通過Celite(硅藻土)?過濾并且將溶劑在真空下除去。產(chǎn)物通過 柱色譜法（EtOAc/正己烷）被純化以提供作為白色固體的產(chǎn)物（1.6g，85 %收率）。咕匪R (400MHz，CDC13)S7.92(s，2H)，7.57-7.27(m，5H)，4.85(s，2H)，3.49-3.24(m，2H)，l.27((1,J =6 · 9Hz，12H) JSEM+Na]、C2QH24O3要求：335 · 1625，實測335 · 1623。
[0252] 步驟4-4-(芐氧基)-3,5_二異丙基苯甲酰氯的合成
[0253] ΟΙ
[0254] 將4_(節(jié)氧基）_3,5-二異丙基苯甲酸（200mg，0 · 6mmol)在一層N2下溶解在DCM (5mL)中。將草酰氯(0.1211^，0.72111111〇1)連同01^(來自巴斯德吸管的1滴)一起添加。允許反 應混合物在室溫下攪拌持續(xù)2小時。反應通過TLC來監(jiān)測并且在完成之后，將溶劑在真空下 除去。產(chǎn)物不分離并且通過粗品進行。
[0255] 步驟5-(4-(芐氧基)-3,5_二異丙基苯基）（嗎啉代）甲酮的合成
[0256]
[0257] 將嗎啉（67yL，0.77mmol)添加至4-(芐氧基）-3,5-二異丙基苯甲酰氯（200mg， 0.64mmol)在DCM(5mL)中的攪拌的溶液。添加 Et3N( 133μ1，9.6mmol)并且允許獲得的溶液在 室溫下攪拌持續(xù)1.5小時。反應通過TLC來監(jiān)測并且在完成之后，反應混合物用H20(50mL)猝 滅并且用Et0Ac(3x50mL)萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)MgS〇4干燥并且將溶劑在 真空下除去。粗的產(chǎn)物通過柱色譜法(EtOAc/正己烷)被純化以提供作為白色固體的產(chǎn)物 (192.9mg，79%收率）</H NMR(400MHz，CDCl3)S7.54-7.33(m，5H)，7.18(s，2H)，4.80(s，2H)， 3 · 73( s，8H) ,3.45-3.27(m，2H)，1.24((1, J = 6.9Hz，12H) 〇MS[M+Na] +:C24H3iN〇3 要求： 404.2202,實測：404.2196。
[0258] 步驟6-(4-(芐氧基)-3,5-二異丙基苯基）（嗎啉代）甲酮(LT-01-25)的合成
[0259]
[0260] 將（4-(節(jié)氧基）-3，5-二異丙基苯基）（嗎啉代）甲酮（520mg, 1 · 4mmol)在一層H2下 溶解在MeOH(lOmL)中。添加 Pd/C(32mg，0.27mmol)并且允許反應混合物攪拌持續(xù)18小時。在 完成之后，使反應混合物通過Celite?過濾并且將溶劑在真空下除去。粗的產(chǎn)物通過柱色譜 法(EtOAc/正己烷)被純化以提供作為白色固體的產(chǎn)物(346mg，85 %收率）。咕NMR(400MHz， CDCl3)57.14(s,2H),5.06(s,lH),3.71(s,8H),3.15(m,2H),1.26(d ,J = 6.9Hz,12H)〇13C 匪以101]\0^，0)(：13)3171.74，151.89，134.12，127.40，123.58,67.30,27.47,23.02。]\^[]\1+ Na] +:Ci7H25N〇3要求：314.1732,實測：314.1725XHN要求C: 70.07%，H: 8.65%，N:4.81%，實 測C:69.05%，H:8.54%，N:4.71 %。
[0261] 實施例2-(R)-(4_(羥基)-3,5-二異丙基苯基）（2-甲基嗎啉代）甲酮的合成
[0262] 4_(芐氧基)-3,5_二異丙基苯甲酰氯的合成
[0263]
[0264] 將4_(節(jié)氧基）_3,5-二異丙基苯甲酸（200mg，0 · 6mmol)在一層N2下溶解在DCM (5mL)中。將草酰氯(0.1211^，0.72111111〇1)連同01^(來自巴斯德吸管的1滴)一起添加。允許反 應混合物在室溫下攪拌持續(xù)2小時。反應通過TLC來監(jiān)測并且在完成之后，將溶劑在真空下 除去。產(chǎn)物不分離并且通過粗品進行。
[0265] (R)-(4_(芐氧基)-3,5_二異丙基苯基）（2_甲基嗎啉代）甲酮的合成
[0266]
[0267] 將(R)_2_甲基嗎啉鹽酸鹽（164mg, 1.19mmol)添加至4_(節(jié)氧基)-3,5-二異丙基苯 甲酰氯（264mg，0.80mmo 1)在DCM(5mL)中的攪拌的溶液。添加 Et3N(332μ1，2.4mmo 1)并且允 許獲得的溶液在室溫下攪拌持續(xù)1.5小時。反應通過TLC來監(jiān)測并且在完成之后，反應混合 物用H20(50mL)猝滅并且用Et0Ac(3x 50mL)萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)MgS〇4干 燥并且將溶劑在真空下除去。粗的產(chǎn)物通過柱色譜法(EtOAc/正己烷)被純化以提供作為白 色固體的產(chǎn)物（151.7mg，48%收率）</H NMR(400MHz，CDCl3)S7.42(m，5H)，7.18(s，2H)，4.81 (s，2H)，4.07-3.48(m，4H)，3.39(m，2H)，2.96(m，2H)，1.24(d，J=6.9Hz，12H)，1.14(s，3H)。 [0268] (R)-(4_(羥基)-3,5_二異丙基苯基）（2-甲基嗎啉代）甲酮的合成
[0269]
[0270] 將(4-(節(jié)氧基)-3,5-二異丙基苯基）（嗎啉代）甲酮（15〇11^，0.381111]1〇1)在一層H2下 溶解在MeOH(lOmL)中。添加 Pd/C(32mg，0.27mmol)并且允許反應混合物攪拌持續(xù)18小時。在 完成之后，使反應混合物通過Celite?過濾并且將溶劑在真空下除去。粗的產(chǎn)物通過柱色譜 法（EtOAc/正己烷）被純化以提供作為灰白色固體的產(chǎn)物（11 lmg，96 %收率）。咕NMR (400MHz,CDC13)57.13(s,2H),5.17(s,lH),3.74(d,J = 127.9Hz,4H),3.22-3.07(m,2H), 2.74(s, 1H)，1.26(d，J = 6.8Hz，12H) ,1 · 18(s，3H)</3C NMR(101MHz，CDC13)S171.43， 152.11,134.14,126.52,123.21,72.14,66.68,26.88,22.68,18.61 JSEM+Nal'Cisi^NOs 要 求：328.1899，實測：328.1889。(：圓要求(：:70.79%，!1:8.91%少:4.59%，實測(：:70.56%，!1: 8.55% ,N:4.61%
[0271] 實施例3-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基）（4-羥基-3,5-二異丙基苯基）甲酮的合成
[0272] (4_(芐氧基)_3，5-二異丙基苯基）（3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基）甲酮的合成
[0273]
[0274] 將3-氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(2500mg，2.25mmol)添加至4-(芐氧基)-3，5-二異丙基 苯甲酰氯（如在實施例1中描述的被制備；500mg，1.5mmo 1)在DCM(5mL)中的攪拌的溶液。添 加 Et3N(597μl，4.5mm0l)并且允許獲得的溶液在室溫下攪拌持續(xù)1.5小時。反應通過TLC來 監(jiān)測并且在完成之后，反應混合物用H20(50mL)猝滅并且用Et0Ac(3x 50mL)萃取。合并的有 機萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并且將溶劑在真空下除去。粗的產(chǎn)物通過柱色譜法 (EtOAc/正己烷)被純化以提供作為白色固體的產(chǎn)物(387.4mg，70%收率）。咕NMR(400MHz， CDCl3)S7.53-7.34(m，6H)，5.36(dddd，J=56.8,9.6,6.2,3.5Ηζ，1Η),4.58-4.46(m，2H)， 4.45-4.30(m，2H)，3.44-3.33(m，2H)，1.24(d，J = 6.9Hz，12H)。
[0275] (3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基）（4-羥基-3，5-二異丙基苯基）甲酮的合成
[0276]
[0277] 將（4_(芐氧基）-3,5_二異丙基苯基）（3_氟氮雜環(huán)丁烷-1-基）甲酮（387mg， 1.05mmol)在一層H2下溶解在MeOH(lOmL)中。添加 Pd/C(32mg，0.27mmol)并且允許反應混合 物攪拌持續(xù)18小時。在完成之后，使反應混合物通過Celite?過濾并且將溶劑在真空下除 去。粗的產(chǎn)物通過柱色譜法(EtOAc/正己烷）被純化以提供作為白色固體的產(chǎn)物（223mg， 76%收率）</H NMR(400MHz，CDC13)S7.36(s，2H)，5.66(s，lH)，5.36(dddd，J = 56.8,9.6， 6.2,3.5Hz,lH),4.58-4.26(m,4H),3.26-3.12(m,2H),1.25(d,J=6.9Hz,12H)〇MS[M+H] +： C16H22FNO3要求:280 · 1711，實ii: 280 · 1707 〇
[0278] 實施例4-(4-(芐氧基)-3,5-二異丙基苯基）（哌啶-1-基）甲酮的合成
[0279] 4_(芐氧基)-3,5_二異丙基苯甲酰氯的合成
[0280]
[0281 ] 將4_(節(jié)氧基）_3,5-二異丙基苯甲酸（200mg，0 · 6mmol)在一層N2下溶解在DCM (5mL)中。將草酰氯(0.1211^，0.72111111〇1)連同01^(來自巴斯德吸管的1滴)一起添加。允許反 應混合物在室溫下攪拌持續(xù)2小時。反應通過TLC來監(jiān)測并且在完成之后，將溶劑在真空下 除去。產(chǎn)物不分離并且通過粗品進行。
[0282] (4_(芐氧基)-3,5_二異丙基苯基）（哌啶-1-基）甲酮的合成
[0283]
[0284] 將哌啶（230yL，2.25mmol)添加至4-(芐氧基）-3,5-二異丙基苯甲酰氯（500mg， 1.5mmo 1)在DCM(5mL)中的攪拌的溶液。添加 Et3N(31 ΟμL，2.25mmo 1)并且允許獲得的溶液在 室溫下攪拌持續(xù)1.5小時。反應通過TLC來監(jiān)測并且在完成之后，反應混合物用H20(50mL)猝 滅并且用Et0Ac(3x50mL)萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)MgS〇4干燥并且將溶劑在 真空下除去。粗的產(chǎn)物通過柱色譜法(EtOAc/正己烷)被純化以提供作為灰白色固體的產(chǎn)物 (546mg，95%收率）</H NMR(400MHz，CDCl3)S7.52-7.32(m，5H)，7.16(s，2H)，4.80(s，lH)， 3.71(s,4H),3.35-3.45(m,2H),1.64(d ,J = 43.1Hz,6H),1.23(d ,J = 6.9Hz,12H)〇[M+H] + ] + ： C25H34NO2 要求：380 · 2590，實測：380 · 2575
[0285] (4-羥基-3,5-二異丙基苯基）（哌啶-1-基）甲酮的合成
[0286]
[0287] 將（4-羥基-3，5-二異丙基苯基）（哌啶-1-基）甲酮（520mg, 1.40mmol)在一層H2下 溶解在MeOH(lOmL)中。添加 Pd/C(32mg，0.27mmol)并且允許反應混合物攪拌持續(xù)18小時。在 完成之后，使反應混合物通過Celite?過濾并且將溶劑在真空下除去。粗的產(chǎn)物通過柱色譜 法（EtOAc/正己烷）被純化以提供作為灰白色固體的產(chǎn)物（323mg，80 %收率）。咕NMR (400MHz,CDC13)57.12(s,2H),4.97(s,lH),3.50(s,4H),3.20-3.08(m,2H),1.64(d,J= 33·5Ηζ,1Η),1.26((1, J = 6.9Hz,lH) JSEM+NahCisifcsNO〗要求：290.2120,實測：290.2123。
[0288] 實施例5-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基）（2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基）甲酮 的合成
[0289] 4-羥基-3-5-二異丙基苯甲酸的合成
[0290]
[0291 ]將NaCl〇2( 1 · 3g
，14·4mmol)添加至4_羥基-3-5-二異丙基苯甲酸（1 ·0g，4· 8mmo 1)、 NaH2P〇4 (2 · 2g，14 · 4mmo 1)和2-甲基-2-丁烯（9 · 5mL，2M 在 THF 中）在B11OH/H2O (1:1，15mL)中的 溶液。允許反應在室溫下攪拌持續(xù)16小時。在完成之后，反應混合物用Na2C03 (50mL)稀釋并 且用Et0Ac(50mL)洗滌。水層被酸化至pH l(20mL HC1，1M)并且用Et0Ac(3X30mL)萃取。有 機萃取物被收集并且經(jīng)MgS〇4干燥并且在真空下濃縮以提供產(chǎn)物。產(chǎn)物通過柱色譜法 (EtOAc/正己烷)被純化以給出作為白色固體的產(chǎn)物（739mg，68 %收率）。咕MIR(400MHz， CDC13)S7.85(s，2H)，5.30(s，lH) ,3.21-3. ll(m，2H)，1.30((1, J = 6.8Hz，12H)</3C 匪R (101MHz,CDCl3)5l72.25,155.07,133.42,126.77,121.39,27.27,22.45〇MS：Ci3Hi8〇3[M+ 順4]+要求240.2，實測240.2。
[0292] 4_(芐氧基)-3,5_二異丙基苯甲酸的合成
[0293]
[0294] wi、卜牛、也·/ 〇 , 〇 一κ、」必斗、τ 既、1 · 74g , 5 · 87mmo 1)在一層 N2 下洛解在 THF (5mL)中。將二氧化硒（325mg，2.94mmol)連同過氧化氫（1.5mL，27wt% )-起添加至該溶液 并且將混合物加熱至回流持續(xù)18小時。在完成之后，添加 Pd/C(10mg)并且允許反應混合物 攪拌持續(xù)10分鐘。使混合物通過Ce 1 i te?過濾并且將溶劑在真空下除去。產(chǎn)物通過柱色譜法 ^切六〇/正己烷）被純化以提供作為白色固體的產(chǎn)物（1.68,85%收率）。1!1匪1?(40(^他， CDC13)S7.92(s，2H)，7.57-7.27(m，5H)，4.85(s，2H) ,3.40(七重峰，J = 6.8Hz，2H)，l .27((1, 】 = 6.8Ηζ，12Η)。13。NMR(101MHz，CDC13)S171.53，158.06，142.57，137.06，128.65，128.19， 127.43，126.77，125.49,76.51，26.76,23.93。]\^[]\1+恥]+:〇2()1124〇3 要求：335.1625,實測： 335.1623
[0295] (4-(芐氧基)-3，5-二異丙基苯基）（2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基）甲酮的合 成
[0296]
[0297] 向4-(芐氧基)-3,5-二異丙基苯甲酸（100mg，0.32mmo 1)在DMF(5mL)中的溶液添加 HATU(180，0 · 48mmo 1)、K2CO3 (220mg，1 · 6mmo 1)和2-氧雜-6-氮雜螺[3 · 3 ]庚烷-6-鑰羧基甲酸 鹽（2-〇xa-6_azaspiro[3 · 3]heptan-6_ium carboxyformate) (lOlmg, 0.35mmo 1) 〇允許獲得 的溶液攪拌持續(xù)1小時。在完成之后，反應混合物用H20(20mL)猝滅并且用EtOAc(3x 30mL) 萃取。合并的有機萃取物用H20(3x 30mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)MgS〇4干燥并且將溶劑在真空 下除去。粗的產(chǎn)物通過柱色譜法(EtOAc/正己烷)被純化以提供作為白色固體的產(chǎn)物(62mg， 50%收率）</H NMR(400MHz，CDC13)S7.54-7.31 (m，7H)，4.83(d，J = 11.7Hz，6H)，4.40((1, J = 42.4Hz，4H) ,3.39(七重峰，J = 6.8Hz，2H)，l .25((1, J = 6.8Hz，12H)</3C NMR(101MHz，CDC13) δ170·82,157.83,142.63,128.66,128.31,127.37,126.60,125.44,72.92,60.89,53.37， 26.39,24.02。]^[]\1+恥]+:〇25出1勵3要求：416.2202，實測：416.2186。
[0298] (4-羥基-3，5-二異丙基苯基）（2-氧雜-6-氮雜螺[3.3 ]庚烷-6-基）甲酮的合成
[0299]
[0300] 使（4-(芐氧基）-3,5-二異丙基苯基）（2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基）甲酮 (50mg，0.13mmol)根據(jù)在段落[00163]中描述的程序與Pd/C(15mg，0.12mmol)反應。粗的產(chǎn) 物通過柱色譜法(EtOAc/正己烷)被純化以提供作為白色固體的產(chǎn)物（38mg，99%收率）。咕 NMR(400MHz，CDC13)S7.35(s，2H)，5.43(s，1H)，4.82(s，4H)，4.39(d，J=41.9Hz，4H),3.16 (七重峰，J = 6.8Hz，2H)，1.26((1,J = 6.8Hz，12H)</3C NMR(101MHz，CDC13)S172.27,154.00， 134.78，125.74，125.05,82.10,39.57,28.22,23.79。]\^[]\1+!1] +:(：181126勵3要求：304.1907，實 測：304.1906XHN 要求C:71.26%，Η:8·31%，Ν:4·62%，實測 C:71 ·12%，Η:8·16%，Ν: 4.38%
[0301] 實施例6-(4-羥基-3-5-二異丙基苯基）（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮的合成
[0302]
[0303] 使4-羥基-3-5-二異丙基苯甲酰氯（160mg，0.66mmo 1)根據(jù)一般程序1 (下文）與N- 甲基哌嗪(0.088mL，0.80mmol)反應以提供作為棕色固體的產(chǎn)物。粗的產(chǎn)物通過用Et0Ac磨 碎被純化（l〇9mg，55%收率hm.p. =154-1561::? Mffi(400MHz，CDCl3)S7.13(s，2H) ,5.18 (s，1H)，3.74(s，4H) ,3.16(七重峰，J = 6.8Hz，2H)，2.44(s，4H)，l .26((1, J = 6.8Hz，12H)</3C NMR(101MHz，CDC13)S171.24，151.59，133.65，127.18，123.19,65.87,54.82,45.78,27.12， 22.62。]\^:(：181128吣〇2要求：305.2229,實測：305.2224XHN要求C: 71.02%，H: 9.27%，N: 9.20%，實測C:68.44%，H:9.03%，N:8.39%。
[0304] 一般程序1-酰胺偶聯(lián)
[0305] 將合適的嗎啉衍生物（1.2當量)添加至?；龋?.0當量)溶解在DCM(10mL/g)中的 攪拌的溶液。添加 Et3N(l.5當量)并且允許獲得的溶液在室溫下攪拌持續(xù)1.5小時。反應通 過TLC來監(jiān)測并且在完成之后，反應混合物用H20(50mL)猝滅并且用Et0Ac(3x 50mL)萃取。 合并的有機萃取物用Na2C03洗滌，經(jīng)MgS〇4干燥并且將溶劑在真空下除去。
[0306] 實施例7-甘氨酸和GABA受體活性的表達和電生理學表征
[0307] 人胚胎腎（HEK)293細胞(ATCC CRL 1573)和/或爪蟾卵母細胞(Xenopus laevis oocyte)被用于表達被插入到哺乳動物的表達載體中的人類al-3甘氨酸受體亞單位以及人 類al、b3、g2GABA受體亞單位cDNA。來自受體表達細胞的膜片鉗和電壓鉗記錄在-70mV的保 持電位下在正常的林格氏溶液中進行并且被數(shù)字化用于分析。激動劑誘導的峰值電流（I) 的劑量響應曲線被歸一化為獲得的最大電流值并且使用高斯-麥克托迭代法（Gauss Marquardt iteration)用反曲式的希爾方程（sigmoidal Hill equation)擬合，其中EC50代 表在一半最大響應中獲得的甘氨酸/GABA濃度。在激動劑誘導的電流上測試的化合物的作 用在用相應的化合物澆注(superfuse)細胞持續(xù)5秒鐘之后、在激動劑應用之前和期間被分 析，并且被調(diào)節(jié)的電流的劑量響應曲線在引起對應于最大可誘導的電流的20 % (EC2Q值）的 響應的激動劑濃度的存在下被確定。結(jié)果表示平均值土s.d.并且數(shù)據(jù)的顯著性使用學生配 對t檢驗(Student's paired t test)來評估并且在P〈0.05下被視為在統(tǒng)計學上顯著的。 [0308]對于實施例1的化合物(LT-01 -25 )，結(jié)果在圖1中被示出。
[0309]以下EC5Q數(shù)據(jù)是對于實施例2至實施例6的化合物獲得的：
[0310]
L031U 實施例8-對LT-01-25(實施例1)的生物評估
[0312] (i)對于LT-01 -25 (實施例1)的縮足閾值的體內(nèi)評估
[0313]
[0314] 所有動物程序根據(jù)英國動物（科學程序）法案1986 (UK Animals (Scientific Procedures) Act 1986)和有關(guān)的指南進行。將雄性Wi star大鼠（初始體重125-149g; Harlan UK Ltd)保持在受控制的光照環(huán)境中，四個至一個籠子中并且隨意地給以食物和水。
[0315]神經(jīng)病理性疼痛的引入
[0316]神經(jīng)病理性疼痛通過坐骨神經(jīng)的部分的結(jié)扎被引入。簡略地，將大鼠麻醉（異氟 烷/〇2吸入），左坐骨神經(jīng)在大腿中部水平下通過小切口暴露并且1/3至1/2的神經(jīng)厚度緊緊 地結(jié)扎在7.0絲縫線(silk suture)內(nèi)。傷口用皮膚夾(skin clip)閉合。允許動物恢復并且 在手術(shù)之后12-15天測試。
[0317] 行為測試:
[0318] 機械性痛覺過敏
[0319] 機械性痛覺過敏(mechanical hyperalgesia)在神經(jīng)病理性疼痛的模型中通過使 用裝備有楔形探針(wedge-shaped probe)(面積 1.75mm2)的壓痛儀(Analgesymeter) (Ugo- Bas i 1 e，Mi 1 an)測量對應用于大鼠足的背側(cè)面的逐漸增加的機械力的縮足閾值(PWT)來檢 查。截止(cut-off)被設(shè)定在250g并且將后足的縮回作為終點。身體同側(cè)的和對側(cè)的縮足讀 數(shù)都被米集。
[0320] 冷敏感性
[0321 ] 冷敏感性使用商購的冷板(cold-plate)(Ugo Basile,Milan)來評估。冷板根據(jù)預 定的校準數(shù)據(jù)使用表面溫度探針來設(shè)定以使設(shè)定的溫度在寬的溫度范圍內(nèi)（-5°C至26°C ) 與實際表面溫度相關(guān)聯(lián)。允許冷板在測試之前在設(shè)定的溫度下穩(wěn)定持續(xù)5分鐘。縮足潛伏期 用被設(shè)定在l〇°C下的冷板來確定。動物被輕微地限制并且每個后足被輪流放置在冷板的表 面上。足的縮回被作為終點并且被記錄為對于身體同側(cè)的和對側(cè)的足的縮回潛伏期。30秒 鐘的最大截止被用于每個足。
[0322] 測試細節(jié)和數(shù)據(jù)處理
[0323] 縮回閾值和潛伏期在身體同側(cè)的（結(jié)扎的）和對側(cè)的（非結(jié)扎的）足兩者上都被測 量。治療組被隨機化并且盲化。6個大鼠的組被使用。預劑量行為測量通過在神經(jīng)結(jié)扎之后 14天;在藥物治療開始之前測量縮足來獲得。在治療之后，進一步的讀數(shù)在藥物施用和媒介 物施用之后的第1、第2、第4、第6和第24小時被采集。
[0324] 數(shù)據(jù)被表示為縮回閾值(g)或縮回潛伏期(s)以及根據(jù)下式計算的翻轉(zhuǎn)百分數(shù)：
[03251
[0326] 一般性觀察
[0327] 除了行為疼痛讀數(shù)之外，每個大鼠還在整個研究中被觀察一般行為中的變化。
[0328] 藥物施用
[0329] 化合物在包含10%DMS0/10%Solutol HS15/80%鹽水的媒介物中被制備。大鼠在 給藥之前被禁食過夜。化合物通過在l〇ml/kg體重下的口服強飼法(oral gavage)被施用。 對照動物接受單獨的媒介物。
[0330] 將化合物溶液和媒介物溶液編碼并且以預劑量隨機地分配至動物(編碼的A-F)。 數(shù)據(jù)不編碼并且在試驗結(jié)束時分類。
[0331] 統(tǒng)計學分析
[0332] 使用AN0VA在重復的測量下，隨后是使用圖基HSD檢驗的事后分析（post-hoc analysis)，關(guān)于縮回閾值讀數(shù)進行統(tǒng)計學分析。用于統(tǒng)計學顯著性的水平被設(shè)定為？〈 0.05〇
[0333] 結(jié)果
[0334] 結(jié)果在圖2中被不出。
[0335] LT-01-25化合物產(chǎn)生冷參數(shù)（10°C冷板)和機械性參數(shù)(足壓力）兩者的顯著的且 持續(xù)時間長的翻轉(zhuǎn)。LT-01-25化合物的所有三個劑量都示出良好的且劑量有關(guān)的效力。在 機械的條件下的90 %的峰值翻轉(zhuǎn)在3小時時發(fā)生并且在冷的條件下的93 %在1小時時發(fā)生。 陽性對照，拉莫三嗪，給出在機械和冷中分別65 %和72 %的翻轉(zhuǎn)。
[0336] 因此，LT-01 -25示出對機械性壓力的對側(cè)的縮足閾值的明顯的增加。在30mg/kg 下，LT-01 -25產(chǎn)生對冷的增加的對側(cè)的縮足潛伏期。
[0337] 沒有明顯的藥物誘導的行為副作用。
[0338] (ii)藥代動力學評估
[0339] 化合物-LT-01-25(實施例1)和LT-01-89[比較物：（4-(羥基）-3,5-二叔丁基）（嗎 啉代）甲酮]
[0340] 劑量-10mg/kg(5mL/kg)
[0341] 途徑-口服
[0342] 媒介物-10%DMS0/10%Solutol 和 SSV
[0343] 時間-24小時
[0344] 程序數(shù)-6
[0345] 媒介物
[0346] 10%DMS0/10%Solutol/80% 鹽水
[0347] 將化合物稱取重量到清潔的小瓶中。
[0348] 將DMS0添加到小瓶中；將小瓶渦旋并且對其聲處理持續(xù)15分鐘。
[0349] 將Solutol HS 15在50°C下加熱，直到液體形成，并且然后添加到小瓶中。將小瓶 渦旋持續(xù)1-2分鐘。
[0350] 將0.9%鹽水溶液添加至小瓶。將小瓶渦旋并且然后聲處理持續(xù)10分鐘。
[0351] 標準懸浮媒介物(SSV)
[0352] SSV的溶液使用0 · 5 %羧甲基纖維素鈉、0 · 5 %芐醇、0 · 4 % Tween 80 (吐溫80)和 98.6%鹽水(0.9%)來制備。
[0353] 將化合物稱取重量到清潔的小瓶中
[0354] 將SSV溶液添加到小瓶中；將小瓶渦旋并且對其聲處理持續(xù)15分鐘。
[0355] 禁食的大鼠
[0356] 將禁食的大鼠禁食過夜并且在給藥之后立即準許獲取食物。
[0357] 方案
[0358] 將大鼠手動地限制并且以5mL/kg給以1 Omg/kg 口服劑量的化合物。
[0359] 在指定的時間點（第〇. 25、第0.5、第1、第3、第5、第7和第24小時），大鼠使用異氟烷 被麻醉。
[0360]使用用肝素處理的1.5英寸的針，從尾靜脈采集約300yL的血液并且收集到1.5mL eppendorf 管中。
[0361] 在取樣之后，將壓力應用于刺孔直到流血停止。使動物返回至籠并且準許自由獲 取食物和水。
[0362] 將血液樣品儲存在冰上并且然后在13,000rpm下離心持續(xù)15分鐘以分離血漿。
[0363] 150yL的血漿用300yL的包含內(nèi)標的ACN:MeOH(l: 1)溶液處理。然后，將樣品在13， OOOrpm下離心持續(xù)另外的15分鐘。
[0364] 200yL的上清液被收集并且被放置在LC-MS小瓶中用于分析。所有樣品被儲存在- 80°C 下。
[0365] 莖里
[0366] 在禁食的和非禁食的大鼠中，以在10%DMS0/10%Solutol/80%鹽水中的10mg/kg 給藥的LT-01 -25化合物的結(jié)果在圖3A中和在以下示出的表1中被示出。
[0367] 表 1
[0368]
[0369] 在禁食的和非禁食的大鼠中，以在SSV中的10mg/kg給藥的LT-01-25化合物的結(jié)果 在圖3B中和在以下示出的表2中被示出。
[0370] 表 2
[0371]
[0372] 在非禁食的大鼠中，以在SSV中的lOmg/kg給藥的LT-01-25和LT-01-89(比較物)化 合物的結(jié)果在圖3C中和在以下示出的表3中被示出。
[0373] 表 3
[0374]
[0375] (iii)神經(jīng)病理性疼痛的體內(nèi)模型:觸覺異常痛敏的翻轉(zhuǎn)
[0376] LT-01_25(實施例1)和L1-01-89的比較使用以下方案進行：
[0377] 概述：
[0378] 1)在大鼠中，外周神經(jīng)病通過在一個后肢中的坐骨神經(jīng)的部分的結(jié)扎來誘導。
[0379] 2)在外周神經(jīng)病的誘導之后兩周（12-15天），穩(wěn)定的機械性(觸覺）異常痛敏在受 影響的肢的后足中被誘導。
[0380] 3)雄性SD大鼠 （n = 8)的五個治療組被使用：媒介物對照（藥物制劑）、3個藥物劑 量、和陽性對照，拉莫三嗪(30mg/kg)。動物在組之間被隨機化并且試驗使用盲化條件進行。 在每個試驗中，研究用η = 4/組來分開。
[0381] 4)基線行為測量在手術(shù)之前以及在術(shù)后的間隔被獲得。預劑量行為測量通過在神 經(jīng)結(jié)扎之后12-15天測量縮足閾值來獲得。
[0382] 5)化合物效力通過在媒介物/化合物治療之后，以規(guī)定的間隔測量縮足閾值來確 定。
[0383] 方法
[0384]
[0385] 所有動物程序根據(jù)英國動物（科學程序）法案1986 (UK Animals (Scientific Procedures) Act 1986)和有關(guān)的指南進行。動物被保持在受控制的照明環(huán)境中并且隨意地 給以食物和水。雄性Sprague Dawley大鼠（120_140g，在手術(shù)時)被使用。
[0386] 藥物施用
[0387] 將大鼠在自由獲取水的情況下禁食過夜并且在給藥后4小時被喂食。
[0388] 測試化合物以及拉莫三嗪（30mg/kg，體積：10ml/kg)在指定的制劑（10 %DMS0、 Solutol HS 15/80%和0.9%鹽水用于p.o.施用）中被制備并且經(jīng)由選擇的途徑被施用。 [0389]神經(jīng)病理性觸覺異常痛敏的誘導
[0390] 異常痛敏在通過坐骨神經(jīng)的部分的結(jié)扎誘導的神經(jīng)病理性疼痛的模型中被檢查， 如由Seltzer等人（1990)描述的。將大鼠麻醉(異氟烷/02吸入），左坐骨神經(jīng)通過小切口在 大腿中部水平處被暴露并且1/3至1/2的神經(jīng)厚度緊緊地結(jié)扎在7.0絲縫線內(nèi)。傷口用皮膚 夾閉合。允許動物恢復并且在手術(shù)之后12-15天施用化合物。
[0391] 行為測試
[0392]觸覺異常痛敏通過測量校準的纖毛機械刺激針(von Frey hairs)的縮回閾值來 評估。因為高于15g的力可以提升足以及引起響應，所以15g代表截止點。將動物放置到能夠 到達其足的下面的具有金屬網(wǎng)格地板的有機玻璃室中并且允許動物在試驗開始之前適應 環(huán)境。觸覺異常痛敏通過用纖毛機械刺激針以遞升順序的力觸及后足的跖面持續(xù)多達6秒 鐘來測試。如果足急劇地縮回或在移除該針之后有退縮，那么正向響應被記錄。一旦正向縮 回響應已經(jīng)被確立，足就被再測試，以下一個遞降的纖毛機械刺激針開始直到?jīng)]有響應發(fā) 生。引起響應所需的最低量的力被記錄為縮足閾值(以克計）。
[0393]數(shù)據(jù)還被表示為最大可能的作用的百分數(shù)（％MPE)，被定義為：
[0394] 異常痛敏在化合物施用或媒介物施用之前(預劑量)和之后的設(shè)定的時間點（后劑 量），對身體同側(cè)的(結(jié)扎的）和對側(cè)的(非結(jié)扎的)足兩者都進行測量。治療組被隨機化并且 盲化。八個大鼠的組被使用。
[0395] 預劑量行為測量通過在神經(jīng)結(jié)扎之后12-15天;在藥物治療開始之前測量縮足閾 值來獲得。
[0396] 化合物/媒介物以規(guī)定的劑量被施用。在治療之后，進一步的讀數(shù)在p.o.施用之后 的第1、第3、第6和第24小時被采集。
[0397] 統(tǒng)計學分析
[0398] 原始數(shù)據(jù)使用參數(shù)的統(tǒng)計學檢驗來分析，包括單向方差分析（AN0VA)，隨后是 AN0VA的重復的測量的圖基事后檢驗。
[0399] P〈0:05被設(shè)定為統(tǒng)計學顯著性的水平。
[0400] 參考文獻：Seltzer Z，Dubner R，Shir Y.A novel behavioural model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury.Pain 1990;43:205±218。
[0401 ] 結(jié)果
[0402] 結(jié)果在圖4和以下表4中被示出：
[0403] 表 4-LT-01-25 和 L1-01-89 的比較
[0404]
[0405] (iv)腦脊髓液(CSF)和血漿水平
[0406]
[0408] 莖里
[0409] 結(jié)果在以下表5中被示出。
[0410] 表5-LT-01 -25 和L1 -01 -89 (比較物）的 CSF 數(shù)據(jù)
[0411]
[0412] (v)微粒體的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
[0413] 大鼠和人類微粒體的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員確立好的方案來獲得。
[0414] 人類微粒體的穩(wěn)定性方案在下文被詳細描述。
[0415] 人類微粒體的數(shù)據(jù)
[0416] 溫育法
[0417] 代謝穩(wěn)定性測定通過用人肝微粒體一式兩份地在37°C和0.4mg/mL蛋白濃度下溫 育每個測試化合物（ΙμΜ)來進行。代謝反應通過添加 NADPH再生體系（即，NADPH是CYP450介 導的代謝需要的輔因子）引發(fā)并且通過添加乙腈在60分鐘溫育時間段內(nèi)的不同時間點被猝 滅。對照樣品（不包含NADPH)被包括(并且在2分鐘、30分鐘和60分鐘猝滅）以監(jiān)測在輔因子 不存在下的可能的降解。樣品通過在陽性電噴霧電離下的UPLC-MS(Waters/Micromass Xevo G2QT0F)被分析并且獲得在80至1200道爾頓的質(zhì)量范圍內(nèi)的MS光譜數(shù)據(jù)。
[0418]
[0419]測試化合物濃度對時間數(shù)據(jù)被擬合成指數(shù)衰減函數(shù)以確定底物消耗的一級速率 常數(shù)。在其中與一級動力學的清楚的偏差是明顯的情況下，僅曲線的開始的線性部分被用 于確定降解速率常數(shù)(k)。然后，每個底物消耗速率常數(shù)被用于計算：[1 ]降解半衰期，[2]體 外固有清除率值(CLint，體外）；[3]預測的體內(nèi)肝固有清除率值(CLint); [4]預測的體內(nèi)血 液清除率值(CL血液(CLb 1 ood));以及[5 ]預測的體內(nèi)肝提取率(EH)。
[0425] $以下?lián)Q算因數(shù)a在以上計算中被假定：
[0426]
[0427] a Ring等人（2011)Journal of Pharmaceutical Sciences, 100:4090-4110。
[0428] 注解：
[0429] 固有清除率的計算基于"體外Ti/2法"（Obach，1999，Drug Metab .Dispos · 27:1350- 1359)，該方法假定：
[0430] 1)使用的底物濃度大大低于底物更新(substrate turnover)的表觀Km;并且
[0431] 2)既沒有明顯的產(chǎn)物抑制，也沒有任何酶的基于機制的失活。
[0432] 肝微粒體在預測體內(nèi)肝提取率中的使用具有兩個另外的固有的假定（Obach， 1999)，該假定：
[0433] 1 )NADPH依賴性氧化代謝對其他代謝途徑（即，直接輒合的代謝、還原、水解等等） 占優(yōu)勢;并且，
[0434] 2)代謝速率和體外酶活性真實地反應體內(nèi)存在的那些代謝速率和酶活性。
[0435] 數(shù)據(jù)應該被認為在引用的這些術(shù)語內(nèi)。
[0436] 此測定的靈敏度的限值對應于在測定持續(xù)時間段內(nèi)的15%的化合物損失。對于在 60分鐘內(nèi)示出〈15 %損失的化合物（即，降解半衰期>247分鐘），基于0.4mg/mL微粒體蛋白濃 度的代謝穩(wěn)定性參數(shù)被報告如下：
[0437]
[0438] 莖里
[0439] 對于大鼠和人類微粒體研究的結(jié)果在以下表6中被示出：
[0440]表6-對于LT-01 -25和L1 -01 -89 (比較物)的大鼠和人類微粒體的數(shù)據(jù)
[0441]
[0442] 實施例9-LT-01_26(實施例6)的生物評估
[0443] LT-01-26對冷(10°C)刺激的翻轉(zhuǎn)百分數(shù)的作用使用在以上實施例8，（iii)部分中 描述的方案來調(diào)查。在所有情況下，禁食的、雄性Wistar大鼠被使用(n = 6/組）。媒介物是 10%DMSO/ 10%Solutol HS15/80%鹽水。10ml/kg ρ·ο·被施用。結(jié)果經(jīng)受單向AN0VA，使用 圖基HSD檢驗與時間匹配的媒介物組比較，*p〈0.05，p〈0.01，*p〈0.001。
[0444] 結(jié)果
[0445 ]結(jié)果在圖5中被不出。
[0446] 實施例10-鏈脲菌素誘導的糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛模型
[0447] LT-01-25對在鏈脲菌素(STZ)誘導的神經(jīng)病理性大鼠中的機械性異常痛敏的效力 使用在下文描述的方法學來測量。還產(chǎn)生加巴噴丁 (Gbp)的效力的比較數(shù)據(jù)。
[0448] 友迭
[0449] 機械性異常痛敏使用后足縮回閾值(PWT)，使用纖毛機械刺激針測試來測量。在所 有情況下，Wi s tar大鼠（~200g，SLAC)被使用。鏈脲菌素(從Si gma獲得)在時間零點（0天)被 腹腔內(nèi)地注射(IP注射）。有效量的60mg/kg的鏈脲菌素被注射。然后，PWT測試和血糖測試在 7天之后(空白（BL))，在媒介物或化合物被施用之前被測量并且另外的PWT測量在第1、第3、 第4和第6小時，在媒介物施用或化合物施用之后第1、第3和第6小時或第3、第6、第9和第12 小時被進行。
[0450] 使用的化合物:
[0451 ]媒介物II(DSS): 10%DMS0+1 %Solutol+80%鹽水，ρ·〇· 10mg/kg
[0452] 加巴噴丁 ： 30mg/kg、60mg/kg 在 DSS中，p · ο · 10ml/kg
[0453] LT-01-25:3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg在DSS中，p·ο·10ml/kg
[0454] 莖里
[0455] 結(jié)果在圖6(a)和圖6(b)中被示出。
【主權(quán)項】
1. 一種W下示出的式(I)的化合物：其中： Q選自：其中： WWV指示至所述式I的化合物的c(=〇)部分的附接點； 化、R2a、R2b和R3各自獨立地選自氨、面素、甲基、徑甲基、CF3和0CF3 ;或R2a和R2b被連接，使 得它們一起形成4元、5元或6元的碳環(huán)或雜環(huán)； R4和Rs各自獨立地選自氨、面素、甲基、徑甲基、CF3和0C的； R6和R?各自獨立地選自氨、面素、甲基、徑甲基、CF沸0?。? R8和R9各自獨立地選自氨、甲基、CF3、面素、徑甲基和0C的； Rio和Rii各自獨立地選自氨、甲基、肌、面素、徑甲基和0CF3; 化2選自氨、（1-4C)烷基或（1-4C)面代烷基； 或其藥學上可接受的鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rl、R2a、R2b和R3各自獨立地選自氨、氣或甲基；或 尺23和1?26被連接，使得它們一起形成4元或5元的碳環(huán)或雜環(huán)。 3 .根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中Rl、R2a、R2b和R3全部是氨;或R2a和R2b 被連接，使得它們一起形成4元或5元的雜環(huán)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中Rl、R2a、R2b和R3中的一個或兩個是不 同于氨的取代基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中化和R3是氨并且R2a和R2b中的一個是 氣。6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R4和Rs各自獨立地選自氨、氣或甲 基。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R4和Rs兩者都是氨。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R4和Rs中的一個是氣或甲基并且另一個是氨。9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R6和R?各自獨立地選自氨、氣或甲 基。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R6和R?兩者都是氨。11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R6和R?中的一個是氣或甲基并且另一個是氨。12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R8和R9各自獨立地選自氨或甲基。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中Rs和R9兩者都是氨。14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R8和R9中的一個是甲基并且另一個是氨。15. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中化0和Rii各自獨立地選自氨、氣或甲 基。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中化0和化1中的一個是氣或甲基并且另一個是氨。17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中化0和化巧者都是氨。18. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中化2是甲基。19. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，所述化合物選自W下中的任何一個： (4-巧圣基)-3,5-二異丙基苯基）（嗎嘟代）甲酬； (的-(4-巧圣基)-3,5-二異丙基苯基K2-甲基嗎嘟代）甲酬； (3-氣氮雜環(huán)下燒-1-基）（4-徑基-3，5-二異丙基苯基）甲酬； (4-(節(jié)氧基)-3,5-二異丙基苯基）（贓晚-1-基）甲酬； (4-徑基-3，5-二異丙基苯基）（2-氧雜-6-氮雜螺[3.3 ]庚燒-6-基）甲酬； (4-徑基-3-5-二異丙基苯基）（4-甲基贓嗦-1-基）甲酬； 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。20. -種藥物組合物，包含在與藥學上可接受的稀釋劑或載體的滲合物中的根據(jù)權(quán)利 要求1至19的化合物或其藥學上可接受的鹽。21. 如在權(quán)利要求1至19中任一項定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或根據(jù)權(quán)利 要求20的藥物組合物，用于治療。22. 如在權(quán)利要求1至19中任一項定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或根據(jù)權(quán)利 要求20的藥物組合物，用于治療慢性疼痛。23. 如在權(quán)利要求1至19中任一項定義的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或根據(jù)權(quán)利 要求20的藥物組合物，用作麻醉劑。24. -種治療在需要運樣的治療的患者中的慢性疼痛或誘導在需要運樣的治療的患者 中的麻醉的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至19的化合 物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物。25. -種合成式I的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的方法，所述方法包括： a)使式A的化合物其中X是反應性基團，例如氯;并且徑基任選地被保護； 與式B的化合物反應： H-Q 其中Q是如在上文中定義的并且Η原子被附接至Q基團的氮原子；W及 b)任選地此后，并且如有必要： i) 除去存在的任何保護基； ii) 將所述式I的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式I的化合物;和/或 iii) 形成其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
【文檔編號】A61K31/4453GK105849088SQ201480070720
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年12月23日
【發(fā)明人】M·洛伊韋爾, P·奧尼爾, N·貝里, 錢德拉卡拉·皮達薩拉
【申請人】利物浦大學