一種高純度達比加群酯的制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種達比加群酯游離堿的精制方法，該方法包括：將達比加群酯游離堿粗品經水打漿后得到粗品B；再將粗品B用丙酮和水重結晶得到粗品C；然后將粗品C用四氫呋喃和乙酸乙酯混合溶劑精制，過濾、干燥得到達比加群酯游離堿成品。本發(fā)明所述精制方法可有效去除各種雜質且適用于車間生產，通過純化水打漿去除了鹽、水溶性有機雜質，通過丙酮水溶液精制去除極性較高的雜質，通過四氫呋喃和乙酸乙酯混合溶劑精制去除極性較低的雜質。
【專利說明】
一種高純度達比加群酯的制備工藝
技術領域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種高純度達比加群酯的精制方法，屬于藥物合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 達比加群酯是由德國Boehringer Ingelheim公司研發(fā)的一種新型的合成的直接 凝血酶抑制劑，是達比加群的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑。其制劑達比加群酯膠囊 于2008年3月在歐洲獲得上市許可，成為繼華法林之后，五十多年來首個上市的新類別口服 抗凝血藥物，其結構式為：
[0003]
[0004] 有關達比加群酯游離堿的制備方法報道很多，目前研究最多并用于工業(yè)化制備的 方法是以乙基-3-2-( ((4-甲脒基苯基)胺）甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪 唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯鹽酸鹽與氯甲酸正己酯為初始原料(簡稱胺化物鹽酸鹽），在有機 溶劑中，在堿性試劑作用下酰化成達比加群酯游離堿。
[0005] 但由于在制備或儲存過程中，達比加群酯游離堿中容易出現(xiàn)一些水解雜質（詳見 專利CN104356111)、甲酯雜質（乙酯轉化為甲酯）、醇解雜質（詳見專利CN102964307)等。具 體的雜質結構如下：
[0006]
[0007] 這些雜質化學性質差異較大，很難用單一的方法一次性除去。制備達比加群酯游 離堿時一般選擇丙酮/水反應體系，醇解雜質在丙酮/水中的溶解性很差。如果沒有有效的 精制步驟，就不能得到高純度的達比加群酯。
[0008] CNlOl 189224B在純化達比加群酯游離堿時是將達比加群酯于回流溫度下溶于乙 酸乙酯中，再冷卻至30-35Γ攪拌，之后再冷卻至15-20Γ攪拌過濾出沉淀物，或將達比加群 酯溶于丙酮/水= 80: 20的混合物中，冷卻至30°C，過濾，再冷卻至-9°C，再加入-9°C的丙酮 與水(80: 20)的混合物，攪拌，吸濾。后用-9°C的丙酮與水(80: 20)的混合物洗滌，干燥得到 達比加群酯游離堿。該方法須重復精制多次，甲酯雜質才能降到較低水平，而對醇解雜質基 本沒有去除效果。
[0009] W02012077136是將丙酮加入粗品中，攪拌得到澄清溶液，再加水攪拌，析出固體， 過濾，分別用水和甲基叔丁基醚洗滌得到達比加群酯游離堿粗品2。然后將該得到的達比加 群酯游離堿粗品2與乙酸乙酯回流加熱，攪拌，用hyflow bed過濾機過濾，熱乙酸乙酯洗滌 兩次，再將乙醇加入濾液中，加熱回流，攪拌，冷卻至25-35Γ，再攪拌3小時。過濾，用乙酸乙 酯洗滌，濾餅干燥得到達比加群酯游離堿純品，純度為99.58%。該方法用甲基叔丁基醚洗 滌、熱乙酸乙酯洗滌，在車間生產時安全風險很高，且產品純度達不到本發(fā)明水平。
[0010] W02014041559實施例11報道達比加群酯游離堿粗品用丙酮和水(8:8)的混合物攪 拌純化，接著再用乙酸乙酯和乙醇（7:0.3)的混合物重結晶得到達比加群酯固體，純度為 99.7% ;另一方法實施例12使用乙酸乙酯和丙酮(7.0: 3.0)的混合物重結晶得到達比加群 酯固體，純度為99.7%。該方法對醇解雜質的去除效果不如本發(fā)明，且產品純度達不到本發(fā) 明水平。
[0011] 綜上所述，目前文獻報道的純化達比加群酯游離堿的方法存在操作繁瑣、安全系 數低、難以將各種雜質均基本去除完全，因此開發(fā)一種操作簡便、能大幅降低達比加群酯游 離堿中存在的各種雜質的純化方法是非常有必要的。另外制備高純度達比加群酯的同時， 也為制備高純度甲磺酸達比加群酯提供了基礎。

【發(fā)明內容】

[0012] 本發(fā)明的目的提供一種高純度達比加群酯的精制方法。按照此工藝，可得到純度 2 99.8%的達比加群酯。
[0013] 本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)通過如下方法能夠得到高純度的達比加群酯游離堿：
[0014] a)將達比加群酯游離堿粗品經水打漿后得到粗品B;
[00? 5] b)將粗品B用丙酬和水重結晶得至幌品C;
[0016] c)將粗品C用四氫呋喃和乙酸乙酯混合溶劑精制，過濾、干燥得到達比加群酯游離 喊成品。
[0017] 進一步優(yōu)選地，在步驟a)中，達比加群酯游離堿粗品與水的質量體積比為1:10~ 20g/ml〇
[0018] 進一步優(yōu)選地，達比加群酯游離堿粗品與丙酮的質量體積比1:4~10g/ml，
[0019] 進一步優(yōu)選地，在步驟b)中，水與丙酮的體積比為1:1~1: 3。
[0020] 進一步優(yōu)選地，達比加群酯游離堿粗品與四氫呋喃的質量體積比為1:0.5~1.5g/ ml，
[0021] 進一步優(yōu)選地，在步驟c)中，四氫呋喃與乙酸乙酯的體積比為1:10~20。
[0022] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明所述精制方法可有效去除各種雜質且適用于車間生產， 通過水打漿去除了鹽、水溶性有機雜質，通過丙酮水溶液精制去除極性較高的雜質，通過四 氫呋喃和乙酸乙酯混合溶劑精制去除極性較低的雜質。
[0023] 本發(fā)明另外還提供一種藥物組合物，包括含量不低于99.8 %的達比加群酯游離 堿，單一雜質含量均<0.05%，其中醇解雜質式I含量不高于0.05%，甲酯雜質式II含量不 高于0.05%，所述含暈均是HPLC面積歸一化法測定值，其中式I和式II結構式如下：
[0024]
[0025] 本發(fā)明還提供一種高純度達比加群酯游離堿的精制方法，其中高純度達比加群酯 游離堿是指包括含量不低于99.8%的達比加群酯游離堿，單一雜質含量均<0.05%，其中 醇解雜質含量不高于〇. 05%，甲酯雜質含量不高于0.05%，該方法包括：
[0026] a)將達比加群酯游離堿粗品經水打漿后得到粗品B;
[0027] b)將粗品B用丙酬和水重結晶得到粗品C;
[0028] c)將粗品C用四氫呋喃和乙酸乙酯混合溶劑精制，過濾，干燥得到高純度達比加群 酯游離堿成品。
[0029] 更優(yōu)選的高純度達比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于包括以下步驟：
[0030] a)將達比加群酯游離堿粗品加入到水中打漿，控制溫度5~30°C，打漿1~2小時后 抽濾，得到粗品B。
[0031] b)將粗品B加入到丙酮中，升溫至20~50°C溶清，滴加水后，降溫至0~10°C，抽濾 得粗品C。
[0032] c)將粗品C加入到四氫呋喃和乙酸乙酯的混合溶劑中，升溫至50~70°C溶解后，再 降溫至40~45°C，優(yōu)選加入晶種后養(yǎng)晶，緩慢降溫至0~5°C，抽濾，濾餅在40~50°C下真空 干燥，得高純度達比加群酯游離堿。
【具體實施方式】
[0033]下面對本發(fā)明進行進一步的說明，但本發(fā)明并不限于此：
[0034] 實施例1
[0035]向反應瓶A中加入198g的丙酮，投入42g的胺化物鹽酸鹽，保溫10~20°C攪拌。向另 一個反應瓶B中，加入210g的純化水，加入32.5g的碳酸鉀，將其降溫至10~15°C。向反應瓶A 中緩慢加入碳酸鉀的水溶液，控溫I〇~20°C。再滴加19.4g的氯甲酸正己酯后，體系于10~ 15°C保溫攪拌反應1.5h后抽濾得粗品A:81.4g。
[0036]向反應瓶中抽入820g的純化水，降溫至15~25°C，將81.4g粗品A投入到反應瓶中， 攪拌2h，攪拌結束，將體系抽濾，得粗品B: 60.0 g。
[0037]向反應瓶中加入300ml的丙酮，投入60.0 g粗品B，攪拌。將體系升溫至45~55°C。將 反應瓶內的體系控溫20~30°C，向體系中滴加純化100g的純化水。滴加結束后將體系降溫 至0~5°C，體系在0~5°C下保溫I h后抽濾，得粗品C: 55.2g。
[0038]向反應瓶中抽入560ml的乙酸乙酯，和56ml的四氫呋喃。將55.2g粗品C投入反應瓶 中，溫至50~60°C，溶清后緩慢降溫至40~45°C，加入Ig晶種后，保溫lh。再降溫至5°C，保溫 Ih后抽濾。濾餅在40~50°C下真空干燥，得達比加群酯成品42.21g。收率80%，純度99.8%， 甲酯雜質含量0.04%，醇解雜質含量0.03%。
[0039] 實施例2
[0040]向反應瓶A中加入198g丙酮，投入42g的胺化物鹽酸鹽，保溫10~20 °C攪拌。向另一 個反應瓶B中，加入210g的純化水，加入24.9g的碳酸鈉，將其降溫至10~15°C。向反應瓶A中 緩慢加入碳酸鈉的水溶液，控溫I〇~20°C。再滴加19.4g的氯甲酸正己酯后，體系于10~15 °C保溫攪拌反應1.5h后抽濾得粗品A: 78.3g。
[0041 ]向反應瓶中抽入1560g的純化水，降溫至15~25°C，將78.3g粗品A投入到反應瓶 中，攪拌2h，攪拌結束，將體系抽濾，得粗品B: 57.6g。
[0042]向反應瓶中加入570ml的丙酮，投入57.6g粗品B，攪拌。將體系升溫至45~55°C。將 反應瓶內的體系控溫20~30°C，向體系中滴加純化570g的純化水。滴加結束后將體系降溫 至0~5°C，體系在0~5°C下保溫I h后抽濾，得粗品C: 53.4g。
[0043]向反應瓶中抽入1600ml的乙酸乙酯，和80ml的四氫呋喃。將53.4g粗品C投入反應 瓶中，溫至50~60°C，溶清后緩慢降溫至40~45°C，加入Ig晶種后，保溫lh。再降溫至5°C，保 溫Ih后抽濾。濾餅在40~50°C下真空干燥，得達比加群酯成品36.3g。收率74%，純度 99.9%，甲酯雜質含量0.02%，醇解雜質含量0.01 %。
[0044]本發(fā)明提出的一種達比加群酯游離堿的精制方法，已通過實施例進行了描述，相 關技術人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內容】
、精神和范圍內對本文所述的精制達比加群酯的方 法進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)本發(fā)明技術。特別需要指出的是，所有相類似的替換 和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明的精神、范圍和 內容中。
【主權項】
1. 一種達比加群酯游離堿的精制方法，該方法包括： a) 將達比加群酯游離堿粗品經水打漿后得到粗品B; b) 將粗品B用丙酬和水重結晶得到粗品C; c) 將粗品C用四氫呋喃和乙酸乙酯混合溶劑精制，過濾、干燥得到達比加群酯游離堿成 品。2. 根據權利要求1所述的達比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于，在步驟a)中，達 比加群酯游離堿粗品與水的質量體積比為1:10~20g/ml。3. 根據權利要求1所述的達比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于，達比加群酯游離 堿粗品與丙酮的質量體積比1:4~10g/ml。4. 根據權利要求1所述的達比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于，在步驟b)中，水 與丙酮的體積比為1:1~1: 3。5. 根據權利要求1所述的達比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于，達比加群酯游離 堿粗品與四氫呋喃的質量體積比為1: 〇. 5~1.5g/ml。6. 根據權利要求1所述的達比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于，在步驟c)中，四 氫呋喃與乙酸乙酯的體積比為1:10~20。7. -種藥物組合物，包括含量不低于99.8%的達比加群酯游離堿，醇解雜質式I含量不 高于0.05%，甲酯雜質式II含量不高于0.05%，其中所述含量均是HPLC面積歸一化法測定 值，其中式I和式Π 結構式如下：8. -種高純度達比加群酯游離堿的精制方法，其中高純度達比加群酯游離堿是指包括 含量不低于99.8 %的達比加群酯游離堿，醇解雜質如式I所示含量不高于0.05 %，甲酯雜質 如式II所示含量不高于0.05% ;該方法包括：a) 將達比加群酯游離堿粗品經水打漿后得到粗品B; b) 將粗品B用丙酬和水重結晶得到粗品C; C)將粗品C用四氫呋喃和乙酸乙酯混合溶劑精制，過濾、干燥得到達比加群酯游離堿成 品。9.根據權利要求8所述的高純度達比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于包括以下 步驟： a) 將達比加群酯游離堿粗品加入到水中打漿，控制溫度5~30°C，打漿1~2小時后抽 濾，得到粗品B; b) 將粗品B加入到丙酮中，升溫至20~50°C溶清，滴加水，降溫至0~10°C，抽濾得粗品 C； c) 將粗品C加入到四氫呋喃和乙酸乙酯的混合溶劑中，升溫至50~70°C溶解后，再降溫 至40~45°C，優(yōu)選加入晶種后養(yǎng)晶，緩慢降溫至0~5°C，抽濾，濾餅在40~50°C下真空干燥， 得高純度達比加群酯游離堿。
【文檔編號】C07D401/12GK105859686SQ201610347598
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月24日
【發(fā)明人】陳靈杰, 張文靈, 王鵬
【申請人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司