2-芳基-3-(4-羥基-2h-吡喃-2-酮-3-基)吲哚衍生物及其合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新型2?芳基?3?(4?羥基?2H?吡喃?2?酮?3?基)吲哚衍生物及其合成方法，本發(fā)明的2?芳基?3?(4?羥基?2H?吡喃?2?酮?3?基)吲哚衍生物是利用多組分反應(yīng)的方法一步合成2?位芳基取代，3?位吡喃酮取代的同時具有吡喃和吲哚兩種雜環(huán)骨架的一種新型吲哚類化合物，是以取代苯甲酰甲醛、取代苯胺和4?羥基吡喃酮為原料，在催化劑作用和微波輻射下，經(jīng)過三組分反應(yīng)一步合成得到的。與現(xiàn)有的吲哚化合物合成方法相比，本發(fā)明的合成方法的反應(yīng)時間較短，條件較為簡單。
【專利說明】
2-芳基-3-(4-羥基-2H-吡喃-2-酮-3-基)吲P朵衍生物及其合 成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機化合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種2-芳基-3-(4-羥基-2H-吡喃-2-酮-3-基)吲哚及其合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚類化合物是自然界中分布最廣的雜環(huán)化合物，作為醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料和其它精 細化工產(chǎn)品的中間體，其應(yīng)用越來越廣。首先，吲哚環(huán)在許多藥物中是一個重要的骨架，比 如治療成年人和兒童哮喘的新藥順爾寧（Singulair)，以及治療偏頭痛藥物(Maxalt);同 樣，針對結(jié)腸、乳腺癌細胞具有高選擇性的抗腫瘤活性的吲哚-醌醇化合物，其結(jié)構(gòu)式為
(A.J.McCarroll,T.D. Bradshaw,A.D.ffestwell,C.S.Matthews, M. F.G. Stevens. J.Med. Chem.，2007，50，1707);吲哚衍生物可作為神經(jīng)保護藥物，高效阿片 受體興奮劑，治療骨質(zhì)疏松癥藥物PPAR-c，治療周圍神經(jīng)病變以及神經(jīng)退化疾病的藥物，葡 萄糖激酶活化劑，細胞毒性抗生素 CC-1065和它的前體藥物，以及治療心血管疾病催化劑 PPAR_delta(G.Bratulescu，Tetrahedron Lett.，2008，49，984)。
[0003] I汝.亦Rto的多種天然吲哚環(huán)衍生物中，具有麻醉作用的蟾毒色胺，其 結(jié)構(gòu)式）
動物血液中的5 -羥基色胺（血清素），其結(jié)構(gòu)式為
是重要的神經(jīng)質(zhì)傳質(zhì)，可作為抵抗微生物進攻的防御性藥物；3-吲哚 乙酸，其結(jié)構(gòu)式為
是一種植物生長調(diào)節(jié)激素，合成的3-吲哚乙酸衍生物 (消炎痛），已用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0004] 基于吲哚類化合物具有十分重要的應(yīng)用價值，人們對該類化合物的合成方法進行 了大量的研究。據(jù)報道，近年來利用不同的金屬催化劑催化反應(yīng)合成一系列吲哚化合物。 Saa課題組利用IOmol %的CpRu(PPh3)2Cl催化鄰氨基苯乙炔一步合成不同取代基的吲哚化 合物（A · Varela-Fernandez，J .A · Varela，C · Saa .Adv · Synth .Catal. ,2011，353，1933)〇 B r a t u I e s c u利用苯肼、丙酮酸、五氯化磷在氯化鋅的催化下一步合成吲噪化合物 (G. Bratulescu · Tetrahedron Lett ·，2008,49,984)。Inoue等利用Ru催化劑在氬氣保護下 催化反應(yīng)鄰氨基苯乙醇合成吲噪化合物（S · Shimura，H .Miura，K · Wada，S · Hosokawa， M. Inoue · Catal · Sci · Technol ·，2011，I，1340) eMuldoon 等利用鄰氨基苯乙醇在 Cu(0Tf)2/ 2，2 ' -聯(lián)吡啶/TEMPO/DBU/NMI 條件下一步合成吲哚化合物（J · C · A · Flanagan，L · M · Dornan， M.G.McLaughlin，Ν·G.McCreanor，Μ·J·Cook,Μ·J.Muldoon.Green Chem.,2012,14,1281)〇 Hirota等在室溫下，以甲醇為溶劑Pd/C催化鄰氨基苯乙腈得到Π 引噪化合物（Η. Sajiki， K.Hirota.Org.Lett. ,2004,6,4977) Jajiki等在氫氣保護下利用Pd/C催化鄰氨基苯乙腈 一步合成吲噪類化合物（T · Ikawa，Y.Fujita，T.Mizusaki，S.Betsuin，H. Takamaysu， T .Maegawa，Y.Monguchi，Η· Sa jiki · Org. Biomol · Chem.，2012，10，293)。李興偉等人利用鄰 乙酰氨基苯乙炔在甲苯中利用Cs2CO3催化一步合成吲哚化合物（F. Xie，Z. Qi，S. Yu， X·Li .J.Am.Chem· Soc· ,2014,136,4780) teller利用（FeOx_Gr-C-NL)作為催化劑，催化反 應(yīng)二氫吲噪脫氫得到目標產(chǎn)物吲噪（X. Cui，Y. Li，S. Bachmann，M. Scalone，Α·Ε· Surkus, K · Junge，C · Topf，Μ· BelIer · J · Am· Chem· Soc ·，2015，137，10652)。雖然上述方法均有效地利 用了合成一系列吲哚化合物，但是上述這些反應(yīng)大部分利用金屬催化得到目標產(chǎn)物，反應(yīng) 時間較長，條件較復(fù)雜。
[0005] 多組分反應(yīng)是指將三個或者三個以上的起始原料一次或依次加入反應(yīng)，通過一鍋 煮的方法得到目標產(chǎn)物，每個中間體都是下一步反應(yīng)的原料，而在終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中包含所 有原料片段的一種高效合成方法。通過多組分反應(yīng)可以利用一些簡單易得的原料，方便、高 效地構(gòu)建具有結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性的化合物，該方法已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各種雜環(huán)化合物的合 成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種利用多組分反應(yīng)的方法一步合成2-位芳基取代，3-位吡 喃酮取代的新型吲哚類化合物。
[0007] 為實現(xiàn)上述技術(shù)目的，達到上述技術(shù)效果，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0008] 一種2-芳基-3-(4-羥基-2H-吡喃-2-酮-3-基)吲哚衍生物，具有式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0009]
[0010] 其中，R1 為!1、4-〇13〇、4-〇13、4-(：1或3-8『中的一種，1?2為4-〇13、4-〇13〇、3-〇13、4-11-Bu、4-i-Pr、3-i-Pr、2,3-(CH 3)2、3-Cl、4-Cl、3-Br、4-Br、4-F、3-Cl-4-F、3-Cl-4-CH3S2-CO 2CH3中的一種。
[0011] -種2-芳基-3-(4-羥基-2H-啦喃-2-酮-3-基）剛噪衍生物(式I)的合成方法，是以 取代苯甲酰甲醛(式II)、取代苯胺(式III)和4-羥基吡喃酮(式IV)為原料，以醇、醚、腈、水、 醋酸或芳香烴化合物為溶劑，以無機堿、無機酸、有機酸或有機小分子化合物為催化劑，在 微波輻射下，經(jīng)過三組分反應(yīng)一步合成得到目標化合物：
[0015] 本發(fā)明所述的制備方法，取代苯甲酰甲醛(式II)、取代苯胺(式III)、4_羥基吡喃 酮(式IV)、催化劑和適當溶劑所組成的反應(yīng)體系在微波輻射下進行。其中，所述取代苯甲酰 甲醛(式II)、所述取代苯胺(式III)、所述4-羥基吡喃酮(式IV)和所述催化劑的摩爾比為1: 1:1:0.2〇
[0016] 催化劑是指能提高化學(xué)反應(yīng)速率，而本身結(jié)構(gòu)不發(fā)生永久性改變的物質(zhì)。本發(fā)明 所述的制備方法中的催化劑可以為碳酸鈉、三氯化鐵、醋酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸或L-脯 氨酸中的一種。其中，作為優(yōu)選，所以述催化劑為三氟乙酸。
[0017] 本發(fā)明所述的制備方法，所述取代苯甲酰甲醛(式II)、所述取代苯胺(式III)和所 述4-羥基吡喃酮(式IV)的三組分反應(yīng)是在溶劑中進行的，所述的溶劑可以為乙醇、乙腈、二 甲亞砜、四氫呋喃、甲苯、醋酸、水、水和乙醇組成的混合溶劑中的一種?？紤]到反應(yīng)的效果 和綠色化學(xué)的原則，作為優(yōu)選，所述溶劑為水和乙醇組成(體積比為1:1)的混合溶劑。
[0018] 作為優(yōu)選，本發(fā)明所述制備方法的反應(yīng)時間為40分鐘。
[0019] 作為優(yōu)選，本發(fā)明所述制備方法的反應(yīng)溫度為90~IHTC。
[0020] 本發(fā)明的有益效果是：
[0021] 本發(fā)明提供了一種不需要金屬催化，利用多組分反應(yīng)的方法一步合成2-位芳基取 代，3-位吡喃酮取代的具有吡喃和吲哚兩種雜環(huán)骨架的一種新型吲哚類化合物，與現(xiàn)有的 吲哚化合物合成方法相比，本發(fā)明的合成方法的反應(yīng)時間較短，條件較為簡單。
[0022] 上述說明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段， 并可依照說明書的內(nèi)容予以實施，以下以本發(fā)明的較佳實施例詳細說明。本發(fā)明的具體實 施方式由以下實施例詳細給出。
【具體實施方式】
[0023]下面將結(jié)合實施例，來詳細說明本發(fā)明。
[0024] 一種2-芳基-3-(4-羥基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚衍生物，是具有式I結(jié)構(gòu)的化合 物：
[0025]
[0026] 其中，R1 為H、4-CH30、4-CH3、4-C1 或3-Br 中的一種，R2 S4-CH3、4-CH3〇、3-CH3、4-n-Bu、4-i-Pr、3-i-Pr、2,3-(CH 3)2、3-Cl、4-Cl、3-Br、4-Br、4-F、3-Cl-4-F、3-Cl-4-CH3S2-CO 2CH3中的一種。
[0027] 一種2-芳基-3-(4-羥基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚衍生物(式I)的合成方法，是以 取代苯甲酰甲醛(式II)、取代苯胺(式III)和4-羥基吡喃酮(式IV)為原料，以醇、醚、腈、水、 醋酸或芳香烴化合物為溶劑，以無機堿、無機酸、有機酸或有機小分子化合物為催化劑，在 微波輻射下，經(jīng)過三組分反應(yīng)一步合成得到目標化合物：
[0028；
[0029] 其反應(yīng)式如下：
[0030]
[0031]進一步的，所述的取代苯甲酰甲醛(式II)、所述的取代苯胺(式III)、所述的4-羥 基吡喃酮(式IV)和所述催化劑的摩爾比為1: 1: 1:0.2。
[0032]進一步的，所述催化劑為碳酸鈉、三氯化鐵、醋酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、L-脯氨 酸中的一種。
[0033] 進一步的，所述溶劑為乙醇、乙腈、二甲亞砜、四氫呋喃、甲苯、醋酸、水、水與乙醇 的混合溶劑中的一種。
[0034]進一步的，所述的制備方法的反應(yīng)時間為10~50分鐘。
[0035]進一步的，所述的制備方法的反應(yīng)溫度為60~IHTC。
[0036]下面由以下實施例對該種2-芳基-3-(4-羥基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚衍生物的 合成方法進行詳細舉例和說明：
[0037] 實施例1
[0038] 將苯甲酰甲醛（Immol )、對甲基苯胺（Immol )、4-羥基-6-甲基吡喃-2-酮（Immol)加 入微波反應(yīng)管，加入3mL Et0H/H20(l: 1)，稍加震蕩使底物混合均勻，滴加(0.2mmol)三氟乙 酸，微波反應(yīng)器中于90°C反應(yīng)40min，用TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，待反應(yīng)結(jié)束后通過柱層析得到產(chǎn) 物，為5-甲基-2-苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ia)，收率為 60%?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)通過核磁共振氫譜確定，熔點為260-263°C JH NMR(400MHz，DMS0-d6)S (ppm) :11.32(s,lH,0H),10.95(s,lH,NH),7.61(d ,J = 7.2Hz,2H,ArH) ,7.40(t ,J = 7.2Hz , 2H,ArH),7.32-7.26(m,2H,ArH),6.96(d,J=7.6Hz,2H,ArH),6.14(s,IH 1ArH),2.36(s,3H, CH3)，2.26(s，3H，CH3)。
[0039] 實施例2
[0040] 按照實施例1的方法，將對甲基苯胺換成對甲氧基苯胺，以三氟乙酸作為催化劑， 于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物5-甲氧基-2-苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲哚(化合物Ib)，收率51%;熔點為276-2781:;? NMR(400MHz，DMS0-d6)S (ppm):11.29(s,lH,0H),10.93(s,lH,NH),7.57(s,2H,ArH),7.39-7.29(m,4H,ArH),6.77 (d,J=6.4Hz,lH,ArH),6.62(s,lH,ArH),6.13(s,lH,ArH),3.71(s,3H,CH3〇),2.26(s,3H, CH3) 〇
[0041 ] 實施例3
[0042] 按照實施例1的方法，將對甲基苯胺換成間甲基苯胺，以三氟乙酸作為催化劑，于 90°(：，微波反應(yīng)4〇11^11，柱層析得到目標產(chǎn)物6-甲基-2-苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2!1-吡喃-2-酮-3-基)-吲哚(化合物Ic)，收率57% ;熔點236-239°C NMR(400MHz，DMS〇-d6M(ppm): 11.26(s，lH，0H) ,10.95(s，1H，NH)，7.57((1, J = 7.2Hz，2H，ArH) ,7.39(t，J = 7 ·6Ηζ，2Η， ArH),7.26(t,J = 7.2Hz,lH,ArH) ,7.19(s,lH,ArH),7.03(d,J = 8.0Hz,lH,ArH),6.79(d J = 7.2Hz,lH,ArH),6.11(s,lH,ArH),2.41(s,3H,CH3),2.25(s,3H,CH3)〇
[0043] 實施例4
[0044] 按照實施例1的方法，將對甲基苯胺換成對叔丁基苯胺，以三氟乙酸作為催化劑， 于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-叔丁基-2-苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Id)，收率72% ;熔點259-2601:;? 匪R(400MHz,DMSO-(I6)S (ppm):11.30(s,lH,0H),10.93(s,lH,NH),7.57(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.41-7.34(m,3H, ArH),7.28-7.21(m,2H,ArH),7.10(s,IH1ArH),6.13(s,IH1ArH),2.26(s,3H,CH 3), 1.31 (s, 9H, (CH3)3C)。
[0045] 實施例5
[0046] 按照實施例1的方法，將對甲基苯胺換成間異丙基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物5-異丙基-2-苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲噪(化合物Ie)，收率64 % ;熔點>300 °C ; 1H NMR(400MHz，DMS〇-d6) δ (ppm): 11.29(s,lH,0H),10.93(s,lH,NH),7.59(d,J=6.0Hz,2H,ArH),7.42-7.38(m,2H,ArH), 7.28-7.25(m,2H,ArH) ,7.08(d,J = 7.2Hz,lH,ArH),6.90(d,J = 7.2Hz,lH,ArH) ,6.13(s, lH，ArH)，3.01-2.98(m，lH，CH)，2.26(s，3H，CH3)，1.28(d，J = 5.2Hz，6H，（CH3)2C)。
[0047] 實施例6
[0048] 按照實例1的方法，將對甲基苯胺換成2，3-二甲基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6，7-二甲基-2-苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基)-吲哚(化合物If)，收率38 % ;熔點210-211°C ; 1H NMR(400MHz，DMS〇-d6) δ (ppm) :10.98(s,lH,0H),10.90(s,lH,NH),7.63(d ,J = 7.2Hz,2H,ArH) ,7.41 (t ,J = 7.2Hz , 2H,ArH),7.31-7.26(m,lH,ArH),6.79(s,lH,ArH),6.75(s,lH,ArH),6.12(s,lH,ArH),2.52 (s，3H，CH3)，2.32(s，1H，CH3)，2.25(s，3H，CH 3)。
[0049] 實施例7
[0050] 按照實例I的方法，將對甲基苯胺換成3，4-亞甲二氧基苯胺，加入0.2mmol的三氟 乙酸，于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物5，6-亞甲二氧基-2-苯基-3-(4-羥基- 6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ig)，收率69% ;熔點248-249°C ; 1H NMR(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.28(s,lH,0H),10.98(s,lH,NH),7.53(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.36(tJ = 7.6Hz,2H,ArH),7.22(t J = 7.2Hz,lH,ArH),6.92(s,lH,ArH),6.56(s,lH,ArH),6.12(s, lH,ArH),5.93(s,2H,OCH2〇),2.25(s,3H,CH3)〇
[0051 ] 實施例8
[0052] 按照實例I的方法，將對甲基苯胺換成間氯苯胺，加入0.2mmoI的三氟乙酸，于90 °C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物5-氯-2-苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚(化合物Ih)，收率66% ;熔點275-2771:;? NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):11.62 (s,lH,0H),11.10(s,lH,NH),7.58(d,J=7.6Hz,2H,ArH),7.44-7.40(m,3H,ArH),7.30(tJ = 7.2Hz,lH,ArH) ,7.16(d,J = 8.4Hz,lH,ArH) ,7.00-6.97(m,lH,ArH),6.12(s,lH,ArH), 2.25(s,3H,CH3)〇
[0053] 實施例9
[0054] 按照實例I的方法，將對甲基苯胺換成對氯苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-氯-2-苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ii)，收率77%;熔點270-2731:;? NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm):11.67 (s,lH,0H),11.12(s,lH,NH),7.60(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.44-7.40(m,3H,ArH),7.31(tJ =7.2Hz,lH,ArH),7.16(s,lH,ArH),7.13-7.10(m,lH,ArH),6.13(s,IH1ArH),2.26(s,3H, CH3) 〇
[0055] 實施例10
[0056] 按照實例I的方法，將對甲基苯胺換成間溴苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物5-溴-2-苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮- 3-基）B引噪（化合物I j )，收率72 % ;熔點 285-287 °C ; 1H NMR(400MHz，DMSO-Cl6) δ (ppm): 11 · 62 (s,lH,0H),11.10(s,lH,NH),7.57(t,J = 8.0Hz,3H,ArH),7.42(t,J = 7.6Hz,2H,ArH) ,7.31 (t J = 7.2Hz,lH,ArH),7.13-7.08(m,2H,ArH),6.12(s,lH,ArH),2.25(s,3H,CH3)〇
[0057] 實施例11
[0058] 按照實例I的方法，將對甲基苯胺換成對溴苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-溴-2-苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ik )，收率81 % ;熔點 218-220 °C ; 1H NMR(400MHz，DMSO-Cl6) δ (ppm): 11 · 68 (s,lH,0H),11.13(s,lH,NH),7.61(d,J=7.6Hz,2H,ArH),7.44-7.37(m,3H,ArH),7.33-7.30(m,2H,ArH),7.24-7.22(m,lH,ArH),6.13(s,lH,ArH),2.26(s,3H,CH3)〇
[0059] 實施例12
[0060] 按照實例1的方法，將對甲基苯胺換成對氟苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-氟-2-苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物11 )，收率76 % ;熔點 210-212 °C ; 1H NMR(400MHz，DMSO-Cl6) δ (ppm): 11 · 59 (s,lH,0H),ll.ll(s,lH,NH),7.62(d,J=7.6Hz,2H,ArH),7.47-7.41(m,3H,ArH),7.34(tJ = 7.2Hz,lH,ArH),7.01-6.96(m,lH,ArH),6.90(d ,J=10.0Hz,lH,ArH) ,6.16(s, IH1ArH), 2.29(s,3H,CH3)〇
[0061 ] 實施例13
[0062] 按照實例I的方法，將對甲基苯胺換成3-氯-4-氟苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物5-氯-6-氟-2-苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Im)，收率80% ;熔點288-290°C !1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S (ppm) :11.70(s,lH,0H),11.16(s,lH,NH),7.58(d ,J = 7.2Hz,2H,ArH) ,7.51 (d ,J = 6.4Hz , IH1ArH) ,7.42(t,J = 7.6Hz,2H,ArH) ,7.32(t,J = 7.6Hz,lH,ArH),7.09(d,J=10.4Hz,lH, ArH),6.12(s,lH,ArH),2.25(s,3H,CH3)〇
[0063] 實施例14
[0064] 按照實例I的方法，將對甲基苯胺換成3-氯-4-甲基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙 酸，于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物5-氯-6-甲基-2-苯基-3-(4-羥基-6-甲 基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲噪（化合物In)，收率71%;熔點276-2781:;?匪R(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.48(s,lH,0H),11.06(s,lH,NH),7.59(d,J=7.6Hz,2H,ArH),7.41(tJ = 7.6Hz,3H,ArH),7.30(t J = 7.2Hz,lH,ArH),7.11(s,lH,ArH),6.13(s,lH,ArH),2.36(s, 3H,CH3),2.26(s,3H,CH 3)〇
[0065] 實施例15
[0066] 按照實例I的方法，將對甲基苯胺換成鄰氨基苯甲酸甲酯，加入0.2mmol的三氟乙 酸，于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物2-苯基-4-甲氧羰基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚(化合物 I〇 )，收率27 % ;熔點 214-217 °C ; 1H NMR(400MHz，DMS〇-d6) 5(ppm):ll.ll(s,lH,0H),10.83(s,lH,NH),7.80(d ,J = 7.2Hz,lH,ArH),7.59(d ,J = 7.2Hz, 2H,ArH) ,7.48(d,J = 7.6Hz,lH,ArH),7.43(t,J = 7.6Hz,2H,ArH),7.36-7.32(m,lH,ArH), 7.13(t J = 7.6Hz,lH,ArH),6.11(s,lH,ArH),3.98(s,3H,CH3〇),2.25(s,3H,CH3)〇
[0067] 實施例16
[0068] 按照實例I的方法，將苯甲酰甲醛換成對甲氧基苯甲酰甲醛，加入0.2mmol的三氟 乙酸，于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-甲基-2-對甲氧基苯基-3-(4-羥基- 6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ip)，收率62% ;熔點266-268°C ; 1H NMR(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.20(s,lH,0H),10.89(s,lH,NH),7.53(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.28(dJ = 8.4Hz,lH,ArH),6.99-6.91(m,4H,ArH),6.13(s,lH,ArH),3.77(s,3H,CH3〇) ,2.35(s,3H, CH3)，2.26(s，3H，CH3)。
[0069] 實施例17
[0070] 按照實例16的方法，將對甲基苯胺換成對叔丁基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-叔丁基-2-對甲氧基苯基-3-(4-羥基-6-甲 基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Iq)，收率76%;熔點248-2501:;?匪R(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.20(s,lH,0H),10.87(s,lH,NH),7.51(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.33(dJ = 8.4Hz,lH,ArH) ,7.21-7.18(m,lH,ArH),7.09(s,lH,ArH),6.98(d,J = 8.8Hz,2H,ArH), 6.14(s，lH,ArH)，3.78(s，3H,CH3O)，2.26(s，3H,CH 3), 1.32(s，9H, (CH3)3C)。
[0071] 實施例18
[0072 ]按照實例16的方法，將對甲基苯胺換成對異丙基苯胺，加入0.2mmo I的三氟乙酸， 于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-異丙基-2-對甲氧基苯基-3-(4-羥基-6-甲 基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ir)，收率73%;熔點228-2291:;?匪R(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.20(s,lH,0H),10.87(s,lH,NH),7.51(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.31(dJ = 8.0Hz,lH,ArH),7.02-6.95(m,4H,ArH),6.13(s,lH,ArH),3.77(s,3H, CH3O),2.95-2.89 (m，lH，CH)，2.26(s，3H，CH3)，1.22(d，J = 6.8Hz，6H，（CH3)2C)。
[0073] 實施例19
[0074] 按照實例16的方法，將對甲基苯胺換成對甲氧基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-甲氧基-2-對甲氧基苯基-3-(4-羥基-6-甲 基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Is)，收率58% ;熔點256-258°C !1H匪R(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.19(s,lH,0H),10.91(s,lH,NH),7.51(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.28(dJ = 8.8Hz,lH,ArH) ,6.98(d,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,6.75-6.73(m,lH,ArH),6.60(s,lH,ArH), 6.13(s,lH,ArH),3.77(s,3H,CH3〇),3.71(s,3H,CH3〇),2.26(s,3H,CH3)〇
[0075] 實施例20
[0076] 按照實例16的方法，將對甲基苯胺換成間異丙基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物5-異丙基-2-對甲氧基苯基-3-(4-羥基-6-甲 基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物It)，收率66% ;熔點280-282°C !1H匪R(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.17(s,lH,0H),10.85(s,lH,NH),7.50(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.21(s, lH,ArH),7.03(d ,J = 8.4Hz,lH,ArH),6.97(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH),6.86(d ,J = 8.0Hz,lH, ArH),6.11(s,lH,ArH),3.77(s,3H,CH3〇),3.01-2.94(m,lH,CH),2.25(s,3H,CH3),1.26(dJ = 7.2Hz,6H，（CH3)2C)。
[0077] 實施例21
[0078] 按照實例16的方法，將對甲基苯胺換成對氯苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-氯-2-對甲氧基苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Iu)，收率81% ;熔點293-2951:;? 匪R(400MHz，DMS0-d6)S (ppm) :11.56(s,lH,0H),11.07(s,lH,NH),7.54(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,7.39(d ,J = 8.4Hz , lH,ArH),7.12(s,lH,ArH),7.10-7.07(m,lH,ArH),7.00(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.14(s,lH, ArH),3.78(s,3H,CH3〇),2.26(s,3H,CH3)〇
[0079] 實施例22
[0080] 按照實例16的方法，將對甲基苯胺換成對溴苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-溴-2-對甲氧基苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲噪(化合物1￥)，收率84%;熔點>300°(： ;1!1匪1?(4001^，0130-(16)5(??111) : 11.58(s，lH，0H)，11.09(s，lH，NH)，7.54(d，J = 8.8Hz，2H，ArH)，7.35(d，J = 8.8Hz，lH， ArH),7.26(s,lH,ArH),7.21-7.18(m,lH,ArH),7.00(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.13(s,lH, ArH),3.78(s,3H,CH3〇),2.26(s,3H,CH3)〇
[0081 ] 實施例23
[0082] 按照實例16的方法，將對甲基苯胺換成對氟苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-氟-2-對甲氧基苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Iw)，收率72% ;熔點272-2741:;? 匪R(400MHz，DMS0-d6)S (ppm):11.44(s,lH,0H),10.03(s,lH,NH),7.52(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.37-7.34(m,lH, ArH),6.99(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.94-6.88(m,IH1ArH),6.84-6.81(m,IH 1ArH),6.12(s, lH,ArH)3.78(s,3H,CH3〇)2.25(s,3H,CH3)〇
[0083] 實施例24
[0084] 按照實例16的方法，將對甲基苯胺換成3-氯-4-氟苯胺，加入0.2mmo I的三氟乙酸， 于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物5-氯-6-氟-2-對甲氧基苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲噪（化合物Ix)，收率89% ;熔點290-2921:;?匪R(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.59(s,lH,0H),ll.ll(s,lH,NH),7.52(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.48(dJ = 6.4Hz,lH,ArH),7.05(d ,J=10.0Hz,lH,ArH),7.01(d ,J = 8.4Hz,2H,ArH),6.12(s,lH, ArH),3.78(s,3H,CH3〇),2.25(s,3H,CH3)〇
[0085] 實施例25
[0086] 按照實例16的方法，將對甲基苯胺換成3-氯-4-甲基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙 酸，于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物5-氯-6-甲基-2-對甲氧基苯基-3-(4-羥 基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲噪（化合物Iy)，收率86% ;熔點281-283°C !1H NMR (400MHz,DMS0-d6)5(ppm):11.36(s,lH,0H),11.02(s,lH,NH),7.51(d,J=8.8Hz,2H,ArH), 7.38(s,lH,ArH),7.06(s,lH,ArH),6.98(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.12(s,ΙΗ,ΑγΗ),3.77(s, 3H，CH3〇)，2.35(s，3H，CH3)，2.25(s，3H，CH 3)。
[0087] 實施例26
[0088] 按照實例19的方法，將對甲氧基苯甲酰甲醛換成對甲基苯甲酰甲醛，加入0.2mmol 的三氟乙酸，于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-甲氧基Iz)，收率62%;熔點 266-268〇0；^ NMR(400MHz,DMS0-d6)5(ppm) :11.23(s,lH,0H),10.93(s,lH,NH),7.47(dJ = 6.4Hz,2H,ArH) ,7.30(d,J = 8.0Hz,lH,ArH) ,7.20(d,J = 6.4Hz,2H,ArH) ,6.76(d J = 7.2Hz,lH,ArH),6.61(s,IH1ArH),6.12(s,IH1ArH),3.71(s,3H,CH 3O),2.31(s,3H,CH3), 2.26(s,3H,CH3)〇
[0089] 實施例27
[0090] 按照實例26的方法，將對甲氧基苯胺換成對異丙基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙 酸，于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-異丙基-2-對甲基苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲噪(化合物Ia '），收率69 % ;熔點242-243 °C ; 1H NMR(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.26(s,lH,0H),10.90(s,lH,NH),7.48(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.33(dJ = 8.0Hz,lH,ArH) ,7.20(d,J = 8.0Hz,2H,ArH) ,7.04-7.01(m,lH,ArH),6.98(s,lH,ArH), 6.13(s,lH,ArH),2.98-2.88(m,lH,CH),2.32(s,3H, CH3),2.26(s,3H,CH3), I. 23(d, J = 6.8Hz,6H，（CH3)2C)。
[0091] 實施例28
[0092] 按照實例26的方法，將對甲氧基苯胺換成對叔丁基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙 酸，于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-叔丁基-2-對甲基苯基-3-(4-羥基-6- 甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚(化合物Ib'），收率71%;熔點234-2351:;? NMR(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.24(s,lH,0H),10.88(s,lH,NH),7.46(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.34(dJ =8.4Hz,lH,ArH),7.22-7.19(m,3H,ArH),7.10(s,lH,ArH),6.13(s,IH1ArH),2.32(s,3H, CH3)，2.27(s，3H，CH3)，1.31(s，9H，（CH3)3C)〇
[0093] 實施例29
[0094] 按照實例26的方法，將對甲氧基苯胺換成對氟苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于 90 °C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-氟-2-對甲基苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲噪（化合物Ic'），收率67% ;熔點282-284°C !1H 匪R(400MHz，DMS0-d6)S (ppm):11.50(s,lH,0H),11.04(s,lH,NH),7.48(d,J=7.6Hz,2H,ArH),7.40-7.36(m,lH, ArH),7.22(d ,J = 7.6Hz,2H,ArH),6.93(t ,J = 8.4Hz,lH,ArH),6.86(d ,J = 9.6Hz,lH,ArH), 6.12(s,lH,ArH),2.32(s,3H,CH3),2.66(s,3H,CH3)〇
[0095] 實施例30
[0096] 按照實例26的方法，將對甲氧基苯胺換成對氯苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于 90 °C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-氯-2-對甲基苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲哚(化合物Id'），收率73% ;熔點>300°C !1H NMR(400MHz，DMS〇-d6)S(ppm): 11.61(s,lH,0H) ,11.10(s,lH,NH) ,7.49(d,J = 8.4Hz,2H,ArH),7.40(d,J = 8.4Hz,lH, ArH),7.23(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.14(s,lH,ArH),7.ll-7.09(m,lH,ArH),6.12(s,lH, ArH)，2.32(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)。
[0097] 實施例31
[0098] 按照實例26的方法，將對甲氧基苯胺換成對溴苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于 90 °C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-溴-2-對甲基苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲噪(化合物Ie'），收率74% ;熔點>300°C !1H NMR(400MHz，DMS〇-d6)S(ppm): 11.62(s,lH,0H) ,11.09(s,lH,NH) ,7.49(d,J = 8.0Hz,2H,ArH),7.36(d,J = 8.4Hz,lH, ArH),7.28(s,lH,ArH),7.24-7.20(m,3H,ArH),6.12(s,IH 1ArH),2.32(s,3H,CH3), 2.26(s, 3H,CH3)〇
[0099] 實施例32
[0100] 按照實例I的方法，將苯甲酰甲醛換成間溴苯甲酰甲醛，加入〇.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-甲基-2-間溴苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚(化合物If '），收率64 % ;熔點218-220 °C ; 1H NMR(400MHz，DMS〇-d6) δ (ppm):11.43(s,lH,0H),11.08(s,lH,NH),7.80(s,lH,ArH),7.55(d,J=8.0Hz,lH,ArH), 7.46(d,J = 8.0Hz,lH,ArH) ,7.37-7.29(m,2H,ArH),6.97(d,J = 4.8Hz,2H,ArH) ,6.15(s, lH,ArH),2.35(s,3H,CH3),2.27(s,3H,CH3)〇
[0101] 實施例33
[0102] 按照實例32的方法，將對甲基苯胺換成對異丙基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-異丙基-2-間溴苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ig'），收率62% ;熔點231-233°(：;1!1匪1?(4001^，0130-d6)5(ppm):11.43(s,lH,0H),11.08(s,lH,NH),7.78(s,lH,ArH),7.54(d,J=6.8Hz,lH, ArH),7.46(d ,J = 7.2Hz,lH,ArH),7.34(d ,J = 4.8Hz,2H,ArH),7.06(d ,J = 8.0Hz,lH,ArH), 7.00(s,lH,ArH) ,6.15(s,lH,ArH) ,2.96-2.89(m,lH,CH) ,2.27(s,3H,CH3) ,1.22(d J = 6.0Hz.6H, (CH3)2C)。
[0103] 實施例34
[0104] 按照實例32的方法，將對甲基苯胺換成對叔丁基苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90 °C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-叔丁基-2-間溴苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物Ih'），收率65% ;熔點228-229°(：;1!1匪1?(4001!^，0150-d6)5(ppm):11.42(s,lH,0H),11.07(s,lH,NH),7.78(s,lH,ArH),7.54(d,J=7.6Hz,lH, ArH),7.46(d,J = 8.0Hz,lH,ArH),7.34(t,J = 8.0Hz,2H,ArH),7.26-7.24(m,lH,ArH) ,7.13 (s，lH，ArH)，6.16(s，lH，ArH)，2.28(s，3H，CH3)，1.31(s，9H，（CH 3)3C)。
[0105] 實施例35
[0106] 按照實例32的方法，將對甲基苯胺換成對溴苯胺，加入0.2mmol的三氟乙酸，于90 °C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-溴-2-間溴苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲噪（化合物Ii '），收率72% ;熔點>300°C !1H 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S(ppm): 11.79(s,lH,0H),11.26(s,lH,NH),7.80(s,lH,ArH),7.56(d,J=7.6Hz,lH,ArH),7.51(dJ = 8.0Hz,lH,ArH) ,7.37(t,J = 8.4Hz,2H,ArH) ,7.32(s,lH,ArH) ,7.25(d,J = 8.4Hz,lH, ArH),6.15(s,lH,ArH),2.27(s,3H,CH3)〇
[0107] 實施例36
[0108] 按照實例4的方法，將苯甲酰甲醛換成對氯苯甲酰甲醛，加入0.2mmol的三氟乙酸， 于90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-叔丁基-2-對氯苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚（化合物5 j '），收率66 % ;熔點278-280°(：;1!1匪1?(4001^，0130-d6)5(ppm) :11.37(s,lH,0H) ,11.00(s,lH,NH) ,7.56(d,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,7.46(d J = 8.4Hz,2H,ArH),7.34(d J = 8.8Hz,lH,ArH),7.24-7.22(m,lH,ArH),7.11(s,lH,ArH) ,6.13 (s，lH，ArH)，2.26(s，3H，CH3)，1.30(s，9H，（CH3)3C)。
[0109] 實施例37
[0110]按照實例36的方法，將對叔丁基苯胺換成對溴苯胺，加入0.2mmoI的三氟乙酸，于 90°C，微波反應(yīng)40min，柱層析得到目標產(chǎn)物6-溴-2-對氯苯基-3-(4-羥基-6-甲基-2H-吡 喃-2-酮-3-基）吲哚(化合物Ik'），收率72% ;熔點>300°C !1H NMR(400MHz，DMS〇-d6)S(ppm): 11.74(s,lH,0H) ,11.21(s,lH,NH) ,7.60(d,J = 8.4Hz,2H,ArH) ,7.50(d,J = 8.0Hz,2H, ArH),7.42(d ,J = 8.4Hz,lH,ArH),7.17(s,lH,ArH),7.13(d ,J = 8.4Hz,lH,ArH),6.13(s, lH,ArH),2.26(s,3H,CH3)〇
[0111]上述實施例只是為了說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點，其目的是在于讓本領(lǐng)域內(nèi)的 普通技術(shù)人員能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡 是根據(jù)本
【發(fā)明內(nèi)容】
的實質(zhì)所作出的等效的變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種2-芳基-3-(4-羥基-2H-吡喃-2-酮-3-基）吲哚衍生物，其特征在于，具有式I所 示結(jié)構(gòu)的化合物：其中，R1 為Η、4-CH30、4-CH3、4-C1 或 3-Br 中的一種，R2 S4-CH3、4-CH3〇、3-CH3、4-n-Bu、4-i-Pr、3-i-Pr、2,3-(CH3)2、3-Cl、4-Cl、3-Br、4-Br、4-F、3-Cl-4-F、3-Cl-4-CH 3S2-C〇2CH3* 的一種。2. -種如權(quán)利要求1所述的2-芳基-3-(4-羥基-2H-吡喃-2-酮-3-基）B引噪衍生物的合 成方法，其特征在于：是以取代苯甲酰甲醛(式II)、取代苯胺(式III)和4-羥基吡喃酮(式 IV)為原料，以醇、醚、腈、水、醋酸或芳香烴化合物為溶劑，以無機堿、無機酸、有機酸或有機 小分子化合物為催化劑，亦微被輻射下，經(jīng)討=纟日分應(yīng)府一擊合成得剞日標化合物，3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-芳基-3-(4-羥基-2H-吡喃-2-酮-3-基）B引噪衍生物的合成 方法，其特征在于:所述的取代苯甲酰甲醛(式II)、所述的取代苯胺(式III)、所述的4-羥基 吡喃酮(式IV)和所述催化劑的摩爾比為1:1:1:0.2。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-芳基-3-(4-羥基-2H-吡喃-2-酮-3-基）B引噪衍生物的合成 方法，其特征在于:所述催化劑為碳酸鈉、三氯化鐵、醋酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、L-脯氨酸 中的一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-芳基-3-(4-羥基-2H-吡喃-2-酮-3-基）B引噪衍生物的合成 方法，其特征在于:所述溶劑為乙醇、乙腈、二甲亞砜、四氫呋喃、甲苯、醋酸、水、水與乙醇的 混合溶劑中的一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-芳基-3-(4-羥基-2H-吡喃-2-酮-3-基）B引噪衍生物的合成 方法，其特征在于:其反應(yīng)時間為10~50分鐘。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-芳基-3-(4-羥基-2H-吡喃-2-酮-3-基）B引噪衍生物的合成 方法，其特征在于:其反應(yīng)溫度為60~110 °C。
【文檔編號】C07D405/04GK105859695SQ201610340319
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月20日
【發(fā)明人】史達清, 黃志斌, 荀展
【申請人】蘇州大學(xué)