一種含厚樸酚以及和厚樸酚類似物與羧酸類非甾體抗炎藥酯化衍生物的制備方法與應用
【專利摘要】本發(fā)明公開一種厚樸酚以及和厚樸酚衍生物(厚樸酚、反式厚樸酚、四氫厚樸酚、和厚樸酚)與羧酸類非甾體抗炎藥酯化而成的系列衍生物及其制備方法，該衍生物的化學式如式(I)所示。本發(fā)明涉及的式(I)衍生物在抗炎藥物、皮膚用藥及功能化妝品等方面的應用。。
【專利說明】
一種含厚樸酚以及和厚樸酚類似物與羧酸類非留體抗炎藥 酯化衍生物的制備方法與應用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及新藥化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及厚樸酚以及和厚樸酚衍生物與羧酸類 非甾體抗炎藥酯化產(chǎn)物的制備與應用。 技術(shù)背景
[0002] 非留體抗炎藥（nonsteraidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一類具有解 熱、鎮(zhèn)痛、消炎療效的藥物，屬于乙類非處方藥物，目前廣泛用于發(fā)熱、疼痛、炎性疾病、風濕 性疾病及軟組織和運動損傷的治療。然而，長期大劑量的口服NSAIDs會給患者帶來一系列 副作用，如胃腸道出血，肝腎損傷，心血管損害等。
[0003] 厚樸酚以及和厚樸酚都是中國傳統(tǒng)中藥厚樸的主要成分，厚樸酚以及和厚樸酚具 有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗菌、抗衰老、降血脂與血糖等多種生理活性和藥理作用。但是，進 一步的研究發(fā)現(xiàn)厚樸酚以及和厚樸酚在體內(nèi)的活性偏低，吸收不完全，生物利用度低，極大 地限制了它的應用，目前對厚樸酚以及和厚樸酚的結(jié)構(gòu)修飾主要集中在以下兒個方面：CN 101223120A;CN 102884035A;CN 103113264A。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供厚樸酚以及和厚樸酚衍生物與羧酸類非留體抗炎藥酯化 而成的化合物。
[0005] 本發(fā)明的另一個目的在于提供一種上述厚樸酚以及和厚樸酚衍生物與羧酸類非 甾體抗炎藥酯化的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的另一個目的在于提供一種上述厚樸酚以及和厚樸酚衍生物與羧酸類非 甾體抗炎藥酯化的衍生物在口服或注射抗炎藥物、皮膚用藥物、功能化妝品等的應用。
[0007] 本發(fā)明上述目的是通過如下方案予以實現(xiàn)的：
[0008] 本發(fā)明涉及厚樸酚以及和厚樸酚衍生物與羧酸類非留體抗炎藥酯化而成的系列 化合物，其化學結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0009]
[0010] X和Y同時或分別為式（1)-(13)式所示結(jié)構(gòu)。其中X和Y可任一個為0H。
[0011]
[0012] 本發(fā)明涉及的厚樸酚以及和厚樸酚衍生物與羧酸類非留體抗炎藥酯化的制備方 法。該方法包括如下步驟：
[0013] 將l_2mmol的厚樸酚以及和厚樸酚衍生物與2_〇1的羧酸類非留體抗炎藥置于圓 底燒瓶中，加入30mL二氯甲烷以及催化劑量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol， 再緩慢滴加含有2~3mmol EDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或 DCC(二環(huán)己基碳二亞胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C )下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物 通過柱層析分離純化。柱層析法分析純化的洗脫劑為乙酸乙酯：環(huán)己烷=1 : 10~1 : 2， 旋干溶劑得到粗產(chǎn)品，用丙酮或乙醇重結(jié)晶，真空干燥得目標產(chǎn)物。
[0014] 本發(fā)明涉及的厚樸酚以及和厚樸酚衍生物與羧酸類非留體抗炎藥酯化所得衍生 物及其抗炎作用經(jīng)過試驗證實。
[0015] 本發(fā)明的厚樸酚以及和厚樸酚衍生物與羧酸類非留體抗炎藥酯化所得衍生物，與 藥學和化妝品規(guī)范可以接收的助劑組合下，制備為乳液、膏霜、水劑等。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：
[0017] 1.本發(fā)明的厚樸酚以及和厚樸酚羧酸類非留體抗炎藥酯化合成的衍生物，可解決 羧酸類非留體抗炎藥因帶來的部分副作用和吸收問題。
[0018] 2.本發(fā)明的厚樸酚以及和厚樸酚羧酸類非留體抗炎藥酯化合物具有良好的抗炎 作用，可形成新一代的抗炎藥物的先導化合物。
【附圖說明】
[0019] 為了考察單獨的母體藥物厚樸酚，相應的羧酸類非留體抗炎藥，厚樸酚和相應的 羧酸類非留體抗炎藥聯(lián)合應用以及對應的化合物對小鼠耳廓腫脹抑制效果的影響，按照 上述的動物模型分別給小鼠耳朵涂抹了不同的藥物。通過記錄小鼠耳廓的重量衡量不同厚 樸酚類衍生物對小鼠耳廓腫脹抑制的效果，以丙酮作為對照。
[0020] 圖1是不同藥物對小鼠耳廓腫脹的影響圖。如圖1所示，單獨的母體藥物，包括酮 洛芬，萘普生，雙氯芬酸，二氟尼柳和氟滅酸均對小鼠耳廓腫脹有不同程度的抑制作用，按 照相應比例（1 : 1或1 : 2)的摩爾比混合的母體藥物和厚樸酚也對小鼠耳廓腫脹有比較 好的抑制作用。而根據(jù)本發(fā)明所述的NSAIDs厚樸酚酯衍生物則對耳廓腫脹有很好的抑制 作用，其中通過比較發(fā)現(xiàn)，化合物3的抑制作用是最明顯的。
[0021] 為了考察不同藥物對小鼠耳廓腫脹抑制效果的影響，按照上述的腫脹模型分別給 小鼠耳朵涂抹了不同的藥物。通過記錄小鼠耳廓重量衡量不同藥物對小鼠耳廓腫脹抑制的 效果，以添加丙酮組作為對照。
[0022] 圖2是不同藥物處理得到的耳廓的H&E染色圖。如圖2所示，結(jié)果表明，母體藥酮 洛芬對小鼠耳廓腫脹有一定程度的抑制作用，按照相應比例（1 : 1)的摩爾比混合的母體 藥物和厚樸酚也對小鼠耳廓腫脹有比較好的抑制作用。而根據(jù)本發(fā)明所述的化合物3則對 耳廓腫脹抑制作用是最明顯的。
【具體實施方式】
[0023] 以下通過具體實施例對本發(fā)明做進一步說明，但具體實施例并不對本發(fā)明做任何 限定。
[0024] 實施例1 :化合物1-2的合成
[0025] 本實施例的制備過程，包括如下步驟：
[0027] 將1. 2mmol的厚樸酸與1. 0mmol-2mmol的布洛芬置于圓底燒瓶中，加入50mL二 氯甲烷以及催化劑量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再緩慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或DCC(二環(huán)己基碳二亞 胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C)下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物通過柱層析分離純化。 柱層析法分離純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶劑，真空干燥得 目標產(chǎn)物，即化合物1和化合物2。產(chǎn)率分別為91 %和70 %。
[0028] 化合物 1 :白色油狀液體。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 10. 40(s，1H)，7. 70(dd，J = 8· 0,1. 6Hz，1H)，7· 45(m，1H)，7· 28(m，2H)，7· 21 (m，1H)，7· 15(s，1H)，7· 12(d，J = 2. 1Hz， 2H)，6. 97 (m，2H)，6. 82 (m，1H)，5. 99 (m，1H)，5. 83 (m，1H)，5. 10 (d，J = 1. 3Hz，2H)，5. 00 (dd， J = 13. 5,2· 1Ηz，2Η)，3. 44(d，J = 6. 7Hz，2H)，3. 33(d，J = 6. 7Hz，2H)，2. 02(s，3H).
[0029] 化合物 2 :白色油狀液體。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 11 (m，2H)，7. 01 (m，10H)， 6. 89(d，J = 8. 2Hz，2H)，5. 92(dd，J = 16. 9,10. 0Hz，2H)，5. 07(m，4H)，3. 63(q，J = 7. 1Hz， 2H)，3.33(d，J = 6.5Hz，4H)，2.42(d，J = 7.2Hz，4H)，1.83(dp，J = 13·5,6·7Ηζ，2Η)， 1.28(d，J = 6.9Hz，7H)，0.89(d，J = 6.6Hz，12H).13C NMR(101MHz，CDC13)S 173.05， 146. 46,140. 34,137. 39,137. 05,131. 13,130. 29,129. 22,128. 75,127. 23,122. 01，116. 13， 45. 09,44. 93,44. 85,39. 51,30. 21,22. 45.
[0030] 實施例2 :化合物3和4的合成
[0031]
[0032] 將1. 2mmol的厚樸酸與1. 0mmol-2mmol的酮洛芬置于圓底燒瓶中，加50mL二 氯甲烷以及催化劑量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再緩慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或DCC(二環(huán)己基碳二亞 胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C)下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物通過柱層析分離純化。 柱層析法分離純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶劑，真空干燥得 白色油狀液體，即化合物1和化合物2。產(chǎn)率分別為88%和73%。
[0033] 化合物 3 :4 NMR (400MHz，CDC13) δ 7. 81 (m，2H)，7. 69 (s，1H)，7. 61 (m，2H)，7. 49 (t， J = 7.6Hz，2H)，7.33(d，J = 7.4Hz，2H)，7.22(dd，J = 8.3,2.0Hz，lH)，7.15(d，J = 1. 9Hz，1H)，7. 00(m，2H)，6. 86(d，J = 1. 6Hz，1H)，6. 76(d，J = 8. 3Hz，1H)，5. 93(dddt，J = 23. 5,16. 9,10. 2,6. 7Hz，2H)，5. 39 (s，1H)，5. 05 (m，4H)，3. 80 (d，J = 7. 2Hz，1H)，3. 41 (d， J = 6. 7Hz，2H)，3. 26(d，J = 6. 6Hz，2H)，1. 36(d，J = 7. 2Hz，3H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 196. 90,172. 82,151. 48,146. 86,139. 92,138. 61，137. 75,137.36,136.83,132.72， 131. 87,131. 63,130. 68,130. 50,130. 24,129. 55,129. 39,129. 13,128. 56,128. 40,123. 97， 122. 43,116. 45,116. 09,115. 58,45. 31，39. 44,18. 30.
[0034] 化合物 4 :? NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 79(m，4H)，7. 65(s，3H)，7. 58(t，J = 7. 4Hz， 2H)，7. 46(t，J = 7. 1Ηz，4Η)，7. 32(d，J = 7. 2Hz，4H)，7. 10(d，J = 7. 7Hz，2H)，7. 01(s，2H)， 6.88(d，J = 8.3Hz，2H)，5.89(m，2H)，5.05(m，4H)，3.66(s，2H)，3.32(d，J = 6.3Hz，4H)， 1. 33(d，J = 6. 2Hz，6H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 196. 28,172. 32,146. 27,140. 07,137. 69， 137. 50,136. 87,132. 49,131. 64,131. 12,130. 18,130. 07,129. 31，128. 96,128. 51，128. 32， 121. 91,116. 24,45. 06,39. 45,18. 29.
[0035] 實施例3 :化合物5和6的合成
[0036]
[0037] 將lmmol的厚樸酸與1. Ommol-2. Ommol的萘普生置于圓底燒瓶中，加入50mL二 氯甲烷以及催化劑量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再緩慢滴加含有2~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或DCC(二環(huán)己基碳二亞 胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C)下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物通過柱層析分離純化。 柱層析法分離純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶劑，真空干燥得 白色油狀液體，即化合物5和化合物6。產(chǎn)率分別為97%和70%。
[0038] 化合物 5 :? NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 58(dd，J = 13. 6,8· 8Hz，2H)，7. 49(s，1H)， 7. 18(d，J = 8·5Ηζ，1Η)，7· ll(m，3H)，7.06(d，J = 2.0Hz，lH)，6.97(d，J = 7·9Ηζ，1Η)， 6.83(m，2H)，6.66(d，J = 8.2Hz，lH)，5.85(m，2H)，5.01(m，4H)，3.83(m，4H)，3.33(d，J =6. 7Hz，2H)，3. 13(d，J = 6. 6Hz，2H)，1. 40(d，J = 7. 2Hz，3H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 173. 65,157. 76,151. 37, 147. 01，138. 59, 137. 82，136. 88, 134. 67,133. 85,131. 84， 130. 54,129. 50,129. 03,127. 28,126. 13,123. 92,122. 66,118. 93,116. 40,115. 58,105. 69， 55. 35,45. 28,39. 42,29. 81,20. 84,18. 41.
[0039] 化合物 6 ,Η NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 52(m，6H)，7· 19(d，J = 8· 5Hz，2H)，7· 07(m， 4H)，6. 89 (m，4H)，6. 71 (d，J = 8. 2Hz，2H)，5. 81 (m，2H)，4. 99 (m，4H)，3. 86 (s，6H)，3. 77 (d， J = 7. 1Ηz，2Η)，3. 16(d，J = 6. 6Hz，4H)，1. 38(d，J = 7. 0Hz，6H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 172. 88, 157. 72, 146. 37, 137. 20, 135. 02, 133. 79, 131. 03, 130. 21，129. 50,129. 02， 128. 71，127. 06,126. 26,121. 94,118. 80,116. 11，105. 61，55· 34,45· 27,39· 41，18. 33.
[0040] 實施例4 :化合物7和8的合成
[0041]
[0042] 將1. 2mmol的厚樸酸與1. Ommol-2. Ommol的水楊酸置于圓底燒瓶中，加50mL二 氯甲烷以及催化劑量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再緩慢滴加含有2~ 4mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或DCC(二環(huán)己基碳二亞 胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C)下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物通過柱層析分離純化。 柱層析法分離純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶劑，真空干燥 得，即化合物1和化合物2。產(chǎn)率分別為92%和51%。
[0043] 化合物 7 :淺黃色固體，熔點：91· 0-92. 3°C。蟲 NMR(400MHz，CDC13) δ 10. 14(s， 1H)，7· 71 (dd，J = 8· 0,1. 5Hz，1H)，7· 37 (s，1H)，7· 23 (d，J = 2. 0Hz，1H)，7· 19 (m，2H)， 6.91(m，2H)，6.86(d，J = 8.4Hz，lH)，6.76(s，lH)，6.74(d，J = 8.8Hz，lH)，5.92(ddt， J = 16.8，10.0,6.8Hz，lH)，5.73(m，lH)，5.05(ddd，J = 18.5，15.1，6.8Hz，2H)，4.96(s， 1H)，4. 85(m，2H)，3. 38(d，J = 6. 7Hz，2H)，3. 16(d，J = 6. 6Hz，2H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 167. 35,151. 27,148. 99,146. 98,140. 09,138. 76,137.66,136.79,135.61，134.93， 132. 00,131. 86,131. 74,130. 70,130. 31，129. 69,126. 85,125. 89,123. 75,123. 26,123. 10， 117. 09,116. 56,116. 12,115. 51，113. 76,110. 32,39· 45,14. 97.
[0044] 化合物 8 :白色油狀液體。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 1〇· 31 (d，J = 6· 2Hz，2H)， 7· 92 (d，J = 1. 0Hz，1H)，7· 77 (dd，J = 8· 0,1. 6Hz，1H)，7· 58 (m，1H)，7· 45 (m，1H)，7· 18 (m， 2H)，6.97(dd，J = 16.1，8.5Hz，2H)，6.84(ddd，J = 8.0,7.4，L4Hz，3H)，5.82(m，2H)， 4. 98(m，4H)，3. 34(m，4H). 13C 匪R(101MHz，CDC13) δ 168. 60,162. 00, 145. 74, 138. 26， 136. 45,131. 33,130. 26,130. 00,129. 35,122. 40,119.37,117.63,116.35, 111. 71，39. 44， 29. 70.
[0045] 實施例5 :化合物9和10的合成
[0046]
[0047] 將1. 2mmol的厚樸酸與1. Ommol-2. Ommol的甲滅酸置于圓底燒瓶中，加 50mL二 氯甲烷以及催化劑量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再緩慢滴加含有2~ 4mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或DCC(二環(huán)己基碳二亞 胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C)下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物通過柱層析分離純化。 柱層析法分離純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶劑，真空干燥得 目標產(chǎn)物，即化合物9和化合物10。產(chǎn)率分別為92 %和71%。
[0048] 化合物 9 :淺黃色固體，熔點：94· 1-95. 5°C · 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 8. 92(s，1H)， 7.90(dd，J = 8. l，1.5Hz，lH)，7.29(d，J = 1.7Hz，lH)，7.21(d，J = 3. lHz，2H)，7.07(m， 2H) ,6. 99(m,3H) ,6. 83 (d, J = 8. 2Hz, 1H) ,6. 69 (d, J = 8. 2Hz, 1H) ,6. 60 (s, 1H), 5. 99 (d, J = 6. 9Hz，1H)，5. 82(d，J = 6. 6Hz，1H)，5. 20(s，1H)，5. 12(m，2H)，4. 95(m，2H)，3. 45(d，J =6.8Hz，2H)，3.24(d，J = 6.6Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.07(s，3H).13C NMR(101MHz，CDC13) δ 167. 43, 151. 31，150. 03, 147. 08, 138. 64, 138. 31，137. 70, 136. 83, 134. 88,132. 54， 132. 07-131. 59,130. 71，130. 38,129. 67,127. 00,125. 92,123. 85,123. 30,116.52,116.17， 115. 50,109. 48, 39. 46, 20. 64,13. 97.
[0049] 化合物 10 :淺黃色固體，熔點：105. 1-105. 4°C · 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 9. 04(s， 2H)，7.94(d，J = 8.0Hz，2H)，7.16(dt，J = 8.2,7.3Hz，6H)，7.07(d，J = 7·7Ηζ，2Η)， 7.01(d，J = 7.8Hz，2H)，6.94(d，J = 7.3Hz，2H)，6.69(d，J = 8.6Hz，2H)，6.56(t，J = 7.6Hz，2H)，5.81(ddd，J = 16·6,8·5,5· lHz，2H)，4.94(t，J = 13.4Hz，4H)，3.30(d，J = 6.6Hz，4H)，2.25(d，J = 11.7Hz，8H)，2.06(d，J = 5.2Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDC13) δ 167. 16, 149. 96, 146. 52, 138. 53, 138. 20, 137. 53, 136. 95, 134. 65, 132. 42,132. 02， 131. 40,130. 75-130. 51，129. 09,126. 86,125. 91，123. 10,122. 80,117. 65-115.02,113.58， 109. 92, 39. 58, 29. 76, 20. 64,13. 99.
[0050] 實施例6 :化合物11和12的合成
[0051]
[0052] 將1. 2mmol的厚樸酸與1. Ommol-2. Ommol的托滅酸置于圓底燒瓶中，加50mL二 氯甲烷以及催化劑量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再緩慢滴加含有2~ 4mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或DCC(二環(huán)己基碳二亞 胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C)下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物通過柱層析分離純化。 柱層析法分離純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶劑，真空干燥得 目標產(chǎn)物，即化合物11和化合物12。產(chǎn)率分別為93%和79%。
[0053] 化合物 11 :黃色固體，熔點：101. 3-101. 7°C。蟲 NMR(400MHz，CDC13) δ 8. 97(s， lH)，7.92(dd，J = 8· 1，1·5Ηζ，1Η)，7.31 (dd，J = 8.2, 2· 1Ηz，1Η)，7.23 (d，J= 1·4Ηζ，1Η)， 7. 18(dd，J = 13. 1，4· 9Hz，2H)，7· 08(t，J = 7. 9Hz，1H)，6· 98(m，2H)，6· 82(d，J = 8. 2Hz， 1H)，6. 75(d，J = 8. 4Hz，1H)，6. 66(m，1H)，5. 99(ddt，J = 16. 8,10. 0,6. 8Hz，1H)，5. 81(ddt， J = 16.9，10.3,6.6Hz，lH)，5.13(m，3H)，4.95(dd，J = 12.4,6.0Hz，2H)，3.45(d，J = 6. 8Hz，2H)，3. 24(d，J = 6. 6Hz，2H)，2. 22(s，3H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 169. 17-168. 85， 161. 91，151. 13,146. 35,139. 18,137. 55,136. 49,131. 91，130. 75-129. 35,123.29,122.98， 119. 39,117. 59,116. 62,116. 02,115. 55, 111. 64,39. 59,39. 19.
[0054] 化合物 12 :淺黃色固體，熔點：88. 1-89. 0°C · 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 9. 05 (s， 2H)，7.94(dd，J = 8.1，1.5Hz，2H)，7.17(m，8H)，7.08(s，2H)，6.77(d，J = 8·4Ηζ，2Η)， 6. 66(t，J = 7· 6Hz，2H)，5· 83(d，J = 6· 8Hz，2H)，4· 99(dd，J = 20. 8,5· 5Hz，4H)，3· 34(d， J = 6.6Hz，4H)，2.21(s，6H).13C 匪R(101MHz，CDC13)S167.01，148.93，146.37，140.18， 137. 65,136. 85,135. 57,134. 71，132. 02,131. 63,131. 38,130. 51，129. 12,126. 81，125. 76， 122. 94,122. 69,117. 02,116. 15,113. 76,110. 64,39. 53,29. 73,14. 95.
[0055] 實施例7 :化合物13和14的合成
[0056]
[0057] 將1. 2mmol的厚樸酸與1. Ommol-2. Ommol的氟滅酸置于圓底燒瓶中，加50mL二 氯甲烷以及催化劑量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再緩慢滴加含有2~ 4mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或DCC(二環(huán)己基碳二亞 胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C)下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物通過柱層析分離純化。 柱層析法分離純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶劑，真空干燥得 目標產(chǎn)物，即化合物13和化合物14。產(chǎn)率分別為91 %和65%。
[0058] 化合物 13 :淺綠色固體，熔點：99· 3-100. 1°C。蟲 NMR(400MHz，CDC13) δ 9. 22(s， lH)，7.93(dd，J = 8.0，1.4Hz，lH)，7.41(d，J = 5.1Hz，2H)，7.37(m，lH)，7.31(m，4H)， 7. 23(t，J = 5. 8Hz，2H)，6. 98(m，2H)，6. 78(m，2H)，5. 99(ddt，J = 16. 8. 10. 0,6. 8Hz，1H)， 5. 82(ddt，J = 16. 9,10. 3,6. 6Hz，1H)，5. 14(m，2H)，4. 96(dd，J = 12. 5,5· 9Hz，2H)，3. 45(d， J = 6. 7Hz，2H)，3. 24(d，J = 6. 6Hz，2H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 167. 22,151. 18,147. 14， 146. 82,141. 25,138. 91，137. 63,136. 75,134. 96,132. 17,131. 96,131. 91，131. 87,131. 64， 130. 68,130. 19,129. 93,129. 79,129. 66,124. 71，123. 56,123. 22,119.80,118.39,118. 11， 116. 57,116. 04,115. 52,114. 16, 111. 79,39· 62,39· 24.
[0059] 化合物 14 :淺黃色固體，熔點：100. 7-102. 0°C · 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 9. 30(s， 2Η)，7· 95(dd，J = 8· 0,1· 2Ηζ，2Η)，7· 39(d，J = 5· 9Ηζ，2Η)，7· 34(dd，J = 11. 9,4· 7Hz， 4Η)，7· 29(d，J = 12. 2Ηζ，3Η)，7· 22(d，J = 11. 7Hz，1Η)，7· 16(s，4H)，6· 75(t，J = 7· 6Ηζ， 2H)，5.82(dd，J = 16.9，10.1Hz，2H)，5.06.4.91(m，4H)，3.33(d，J = 6.7Hz，4H).13C NMR(101MHz，CDC13) δ 166. 90,147. 12,146. 33,141. 40,137. 88,136. 83,134. 82,132. 25， 131. 98,131. 66,131. 42,130. 43,129. 90,129. 23,128. 04,125. 33,124.53,122.66,119.68， 118. 40,118. 04,116. 21，114. 20,112. 13,39· 54.
[0060] 實施例8 :化合物15和16的合成
[0061]
[0062] 將1. 2mmol的厚樸酸與1. Ommol-2. Ommol的雙氯芬酸置于圓底燒瓶中，加50mL二 氯甲烷以及催化劑量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再緩慢滴加含有2~ 4mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或DCC(二環(huán)己基碳二亞 胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C)下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物通過柱層析分離純化。 柱層析法分離純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶劑，真空干燥得 白色油狀液體，即化合物15和化合物16。產(chǎn)率分別為92%和77%。
[0063] 化合物 15 :白色油狀液體。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 31(d，J = 8· 1Ηz，2Η)， 7. 23(m，1H)，7· 19(d，J = 1. 9Hz，1H)，7· 10(m，2H)，7· 04(d，J = 7· 5Hz，2H)，6· 96(t，J = 8. 1Hz，1H)，6. 89(dd，J = 9. 0,5· 2Hz，3H)，6. 72(m，1H)，6. 48(d，J = 7. 5Hz，2H)，5. 91(dddt， J = 33.6，16.8，10.1，6.8Hz，2H)，5.13(d，J = 1.5Hz，2H)，5.08(m，lH)，5.48(m，4H)， 3.78(s，2H)，3.40(m，2H)，3.21(d，J = 6.7Hz，2H).13C 匪R(101MHz，CDC13)S171.06， 151. 10,146. 81，142. 67,138. 90,137. 80,136. 73,131. 89,130.90,130.41，130. 16， 129. 79-129. 41，128. 81，128. 12,124. 15,123. 56,122. 80,122. 19,118.36,116.57,116.31， 115. 58,39. 45,37. 86-37. 06.
[0064] 化合物 16 :白色油狀液體。1H NMR(400MHz，CDC13) S7.81(dd，J = 7.9，1.5Hz，4H)， 7.51(td，J = 8.0，1.6Hz，6H)，7.23(m，4H)，7. 19(m，2H)，7. 15(m，2H)，7.07(d，J = 8. 1Hz， 2H)，7. 00(d，J = 8. 8Hz，2H)，5. 98(ddt，J = 16. 9,10. 2,6· 7Hz，2H)，5. 84(m，1H)，5. 08(s， 2H)，5. 01(d，J = 1. 4Hz，4H)，3. 42(d，J = 6. 7Hz，1H)，3. 34(d，J = 6. 7Hz，4H)，2. 24(s，4H)， 1. 98(s，1H). 13C 匪R(101MHz，CDC13) δ 170. 93,146. 20,142. 69,137. 96,136. 88,131. 10， 130.08,129.91，129.61，128.89,127.94,124.00,122.15,118.25,116.24,39·46,37·98， 29. 73.
[0065] 實施例9 :化合物17和18的合成
[0066]
[0067] 將1. 2mmol的厚樸酸與1. Ommol-2. Ommol的二氟苯水楊酸置于圓底燒瓶中，加 50mL二氯甲烷以及催化劑量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再緩慢滴加含有 2~4mm〇lEDCI(l-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或DCC(二環(huán)己基碳二 亞胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C )下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物通過柱層析分離純 化。柱層析法分離純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶劑，真空干 燥得目標產(chǎn)物，即化合物17和化合物18。產(chǎn)率分別為95%和72%。
[0068] 化合物 17 :白色油狀液體。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 10. 29(s，1H)，7. 90(d，J = 1.3Hz，lH)，7.61(m，lH)，7.30(m，4H)，7.01(d，J = 8.7Hz，lH)，6.98(dd，J = 4·3,2·2Ηζ， 2H)，6. 92 (m，2H)，6. 81 (d，J = 8. 8Hz，1H)，5. 99 (d，J = 6. 8Hz，1H)，5. 76 (d，J = 6. 7Hz，1H)， 5. 14 (m，2H)，5. 04 (s，1H)，4. 88 (m，2H)，3. 47 (d，J = 6. 7Hz，2H)，3. 21 (d，J = 6. 6Hz，2H) · 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 168. 51，161. 41，151. 10,146. 24,139. 24,137. 47,136. 85,136. 62， 132. 01，131. 87,131. 06,130. 62,130. 42,130. 01，129. 87,129. 64,126. 32,123. 28,122. 82， 117. 88,116. 67,115. 96,115. 52, 111. 77, 111. 56,104. 69,104. 44,104. 18,39· 60,39· 15.
[0069] 化合物 18 :白色油狀液體。1H NMR(400MHz，CDC13) δ l〇.31(s，2H)，7.92(s，2H)， 7· 59(d，J = 8· 7Ηζ，2Η)，7· 20(m，7H)，7· 01(d，J = 8· 7Ηζ，2Η)，6· 84(dt，J = 19. 4,8· 5Hz， 4Η)，5· 81(dd，J = 17. 2,9· 7Ηζ，2Η)，4· 98(m，5H)，3· 34(d，J = 6· 6Ηζ，4Η). 13C NMR(101MHz， CDC13) δ 168. 29, 161. 45, 145. 69, 138. 47, 136. 64, 131. 34, 130. 87, 130. 34, 130. 03， 129. 44,126. 25,123. 81，122. 13,117. 91，116. 40, 111. 71，111. 48,104. 61，104. 36,104. 10， 39. 41.
[0070] 實施例10 :化合物19和20的合成
[0071]
[0072] 將1. 2mmol的厚樸酸與1. Ommol-2. Ommol的依托度酸置于圓底燒瓶中，加50mL 二氯甲烷以及催化劑量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.0 lmmol，再緩慢滴加含有2~ 4mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或DCC(二環(huán)己基碳二亞 胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C)下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物通過柱層析分離純化。 柱層析法分離純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶劑，真空干燥得 目標化合物，即化合物19和化合物20。產(chǎn)率分別為90 %和78% .
[0073] 化合物 19 :白色固體，熔點：95. 8-96. 9°C。蟲 NMR(400MHz，CDC13) δ 8. 77(s，1H)， 7· 34 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7· 27 (d，J = 2. 0Hz，1H)，7· 22 (d，J = 2. 3Hz，1H)，7· 05 (dd，J = 9· 9， 5· 0Hz，2H)，7· 00(dd，J = 8· 0,4· 8Hz，2H)，6· 94(d，J = 2. 0Hz，1H)，6· 82(d，J = 8. 2Hz，1H)， 5. 93(ddd，J = 35. 0,16. 9,10. 1Ηz，2Η)，5· 13(m，3H)，5· 02(m，2H)，4· 00(m，1H)，3· 88(m， 1H)，3. 44 (d，J = 6. 8Hz，2H)，3. 27 (d，J = 6. 7Hz，2H)，3. 04 (d，J = 16. 6Hz，1H)，2. 82 (ddd， J = 15.9，12.3，10.7Hz，4H)，2.70(m，lH)，1.69(m，4H)，1.30(t，J = 7.6Hz，3H)，0.61(t，J =7. 3Hz，3H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 171. 86,151. 23,146. 67,139. 15,137. 57,136. 64， 135. 38,134. 52,132. 18,132. 02,130. 55,130. 27,129. 92,129. 76,126. 74,126. 07,123. 71， 122. 65,120. 43,119. 65,108. 59,74. 56,60. 69,42. 84,42. 01,39. 61,39. 30,30. 32,27. 06, 25. 01，24. 06, 22. 40,13. 84, 7. 49.
[0074] 化合物 20 :白色油狀液體。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 8. 88(s，2H)，7· 37(d，J = 7. 7Hz，2H)，7. 22 (m，4H)，7. 07 (t，J = 7. 5Hz，2H)，7. 00 (dd，J = 7. 5, 3. 1Hz，4H)，5. 93 (d，J = 8. 2Hz，2H)，5. 09(t，J = 11. 9Hz，4H)，3. 964(m，4H)，3. 38(s，4H)，3. 07(d，J = 16. 9Hz，3H)， 2. 80(m，10H)，1. 87(s，3H)，1. 30(m，7H)，0· 65(s，6H). 13C 匪R(101MHz，CDC13) δ 171. 41， 146. 06,138. 45,136. 64,135. 56,134. 49,131. 28,130. 31，129. 34126. 60,126. 12,122. 26， 120. 36,119. 63,108. 58, 74. 45,60. 64,42. 80, 39. 52, 30. 30, 24. 00, 22. 40,13. 72, 7. 42.
[0075] 實施例11 :化合物21的合成
[0076]
[0077] 將1. 2mmol的厚樸酸與1. Ommol的阿司匹林置于圓底燒瓶中，加50mL二氯 甲烷以及催化劑量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.01_〇1，再緩慢滴加含有1~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或DCC (二環(huán)己基碳二亞 胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C)下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物通過柱層析分離純化。 柱層析法分離純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶劑，真空干燥得 到目標產(chǎn)物，即化合物21。產(chǎn)率分別為73 %。
[0078] 化合物 21 :無色透明液體。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 10. 40 (s，1H)，7. 70 (dd，J = 8· 0,1· 6Hz，1Η)，7· 45(m，1Η)，7· 28(m，2H)，7· 21 (m，1Η)，7· 15(s，1Η)，7· 12(d，J = 2· 1Hz， 2H)，6. 97 (m，2H)，6. 82 (m，1H)，5. 99 (m，1H)，5. 83 (m，1H)，5. 10 (d，J = 1. 3Hz，2H)，5. 00 (dd， J = 13.5,2.1Hz，2H)，3.44(d，J = 6.7Hz，2H)，3.33(d，J = 6.7Hz，2H)，2.02(s，3H).13C NMR(101MHz，CDC13) δ 169. 34,168. 68,161. 92,146. 42,145. 65,138. 20,137. 80,136. 83， 136. 19,131. 41，131. 16,130. 33,130. 01，129. 28,129. 04,122. 44,119. 35,117. 57,116. 23， 111. 94,39. 51,29. 71,20. 67.
[0079] 實施例12 :化合物22的合成
[0080]
[0081 ] 將1. 2mmol的化合物21與1. Ommol的乙酸置于圓底燒瓶中，加30mL二氯 甲烷以及催化劑量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.01_〇1，再緩慢滴加含有1~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或DCC(二環(huán)己基碳二亞 胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C)下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物通過柱層析分離純化。 柱層析法分離純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶劑，真空干燥得 到目標產(chǎn)物，即化合物22。產(chǎn)率分別為55%。
[0082] 化合物 22 :白色油狀液體。1H NMR(400MHz，CDC13) S7.81(dd，J = 7.9，1.5Hz，lH)， 7· 51 (td，J = 8· 0,1. 6Hz，1H)，7· 23 (m，2H)，7· 19 (m，2H)，7· 15 (m，2H)，7· 07 (d，J = 8. 1Hz， 1H)，7· 00(d，J = 8. 8Hz，1H)，5· 98(ddt，J = 16. 9,10. 2,6· 7Hz，1H)，5· 84(m，1H)，5· 08(s， 2H)，5. 01(d，J = 1. 4Hz，2H)，3. 42(d，J = 6. 7Hz，2H)，3. 34(d，J = 6. 7Hz，2H)，2. 24(s，3H)， 1. 98(s，3H). 13C 匪R(101MHz，CDC13) δ 169. 61，162. 66,151. 19,146. 23,137. 84,136. 94， 134. 30,132. 01，131. 29,130. 22,129. 11，126. 03,123. 87,122. 77,122. 42,116. 26,39. 56， 20. 83.
[0083] 實施例13 :化合物23的合成
[0084]
[0085] 將1. 2mmol的化合物7與1. Ommol的雙水楊酸酯置于圓底燒瓶中，加50mL二 氯甲烷以及催化劑量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶）0.01mmol，再緩慢滴加含有1~ 3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或DCC(二環(huán)己基碳二亞 胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C)下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物通過柱層析分離純化。 柱層析法分離純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶劑，真空干燥得 到目標產(chǎn)物，即化合物23。產(chǎn)率分別為55%。
[0086] 化合物 23 :白色油狀液體。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 10. 28 (t，J = 13. 6Hz， 2H)，7.98(dd，J = 8.0，1.4Hz，lH)，7.91(dd，J = 7.9，1.4Hz，lH)，7.71-7.58(m，2H)， 7.52-7.40(m，2H)，7.39-7.31(m，lH)，7.25-7. 15(m，4H)，7. ll(dd，J = 10·9,2·6Ηζ，2Η)， 7. 04 (d, J = 8. 2Hz, 1H) ,6. 96 (dd, J = 12. 4,8. 4Hz,2H) ,6. 88 (d, J = 7. 3Hz, 1H) ,6. 78 (t, J = 7.6Hz，lH)，5.92-5.68(m，2H)，5.07-4.91(m，4H)，3.35(d，J = 6.7Hz，2H)，3.28(d，J =6. 6Hz，2H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 168. 61，168. 57,162. 29,161. 98,161. 91，150. 29， 146. 09,145. 69,138. 20,137. 93,136. 76,136. 63,136. 32,136. 15,134. 34,131. 94,131. 35， 131. 10,130. 71，130. 38,130. 11，129. 97,129. 37,129. 13,126. 49,123. 82,122. 62,122. 40， 122. 38,119. 46,119. 31，117. 63,116. 24,116. 20, 111. 89, 111. 75,39· 43,39· 41，29· 70.
[0087] 實施例14 :化合物24的合成
[0088]
[0089] 將1. 2mmol的厚樸酸與2. Ommol的Π 引噪美辛置于圓底燒瓶中，加50mL二氯 甲烷以及催化劑量的DMAP (N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 0 lmmo 1，再緩慢滴加含有2~ 4mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或DCC(二環(huán)己基碳二亞 胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C)下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物通過柱層析分離純化。 柱層析法分離純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2,旋干溶劑，真空干燥得 到目標產(chǎn)物，即化合物24。產(chǎn)率分別為70 %。
[0090] 化合物 24 :淺綠色油狀液體。1H NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 58 (t，J = 15. 0Hz，4H)， 7. 44(d，J = 8· 5Hz，4H)，7· 09(dd，J = 8· 3,2· 0Hz，2H)，7· 00(d，J = 1. 9Hz，2H)，6· 92(dd， J = 8. 6,3· 6Hz，4H)，6. 83(d，J = 2. 4Hz，2H)，6. 66(dd，J = 9. 0,2· 5Hz，2H)，5. 85(ddt，J = 17. 1，10. 4,6· 7Hz，2H)，5. 04(dd，J = 12. 0,6. 0Hz，4H)，3. 78(s，6H)，3. 57(s，4H)，3. 28(d， J = 6.6Hz，4H)，2.05(s，6H).13C 匪R(101MHz，CDC13)S 169.04，168.21，155.97，146.17， 139. 18,137. 89,136. 81，136. 12,133. 94,131. 08,130. 77,130. 66,130. 17,129. 09,128. 90， 121. 91，116. 30,114. 88, 111. 81，111. 33,101. 47,55. 67,39. 39,29. 70,13. 14.
[0091] 實施例17 :衍生物對巨噬細胞RAW264. 7生長的抑制作用
[0092] 本實施案例選擇巨噬細胞RAW264. 7,對實施例制備得到的厚樸酚類衍生物進行抑 制RAW264. 7的生長實驗。
[0093] 采用MTT法進行體外細胞毒測定：在96孔板上將巨噬細胞種植到含0. 2X 105cellS/mL(0. 2mL/孔）孵育24小時。把不同濃度的各測試樣品作用RAW264. 7巨噬細胞 72小時。分別計算抑制細胞生長達50%時的化合物濃度，以IC5。表示，結(jié)果見表1 :
[0094] 表1厚樸酚類衍生物對巨噬細胞生長的抑制作用（IC5(]/uM)
[0095]
[0096] 從表1可以看出，采用本發(fā)明所述的方法對這些羧酸類NSAIDs進行厚樸酚酯衍生 化后對RAW264. 7的抑制活性具有不同程度的抑制作用，其中化合物12可以顯著抑制巨噬 細胞RAW264. 7的生長，其1(：5。為4. 8uM。
[0097] 實施例18 :衍生物對小鼠炎癥模型的作用
[0098] 5. 1實驗材料
[0099] SPF級BALC/c小鼠，雌性，體重約18~22g，由中山大學實驗動物中心提供（合格 證號：SCXK/20130002)。打孔器（直徑6mm)，自行購買。
[0100] 5. 2實驗方法
[0101] 取雌性BALC/c小鼠27只，隨機分為空白對照組、TPA致炎組、陽性對照藥物姜黃素 組，衍生物組，共9組，每組3只。耳朵涂抹給藥，lOmin后各組小鼠左、右兩耳的正、反兩面 均涂抹等量的TPA 15 μ L致炎，6小時后脫頸椎處死小鼠，用直徑6_打孔器沖下左右耳同 一部位的圓片，于分析天平上稱重，每鼠左、右兩耳與空白組兩耳片重差值為炎癥腫脹度。 另取雌性BALC/c小鼠27只，隨機分為空白對照組、ΤΡΑ致炎組、陽性對照藥物厚樸酚組，衍 生物組，共9組，每組3只。抑制率按以下公式計算：（陰性組耳腫均重-各實驗組耳腫均 重）/陰性組耳腫均重X 100%。
[0102] 5. 3實驗結(jié)果
[0103] 5. 3. 1對TPA致小鼠耳廓腫脹的影響
[0104] 為了考察厚樸酚類衍生物濃度對小鼠耳廓腫脹抑制效果的影響，按照上述的動物 模型分別給小鼠耳朵涂抹了不同的藥物。通過記錄小鼠耳廓的重量衡量不同厚樸酚類衍生 物對小鼠耳廓腫脹抑制的效果，以丙酮作為對照。
[0105] 表2衍生物對TPA致小鼠耳廓腫脹的影響

[0109] 與陰性對照組比較，* :P < (λ 05 ;** :P < (λ 01。
[0110] 如表2所示，單獨的母體藥物厚樸酚的抑制率為54. 7%，有21個化合物的抑制率 大于54. 7%。而且在這些化合物中，厚樸酚類化合物3、4、5、6、13、14、15和17對ΤΡΑ誘導 致炎的小鼠耳廓腫脹具有明顯的抑制作用，其抑制率都大于90%。
[0111] 通過上述實施例證明，根據(jù)本發(fā)明所提供的非甾體抗炎藥的厚樸酚酯衍生物能夠 起到顯著的消炎作用。以上所述的，僅為本發(fā)明的較佳實施例，并非用以限定本發(fā)明的范 圍，本發(fā)明的上述實施例還可以做出各種變化。即凡是依據(jù)本發(fā)明申請的權(quán)利要求書及說 明書內(nèi)容所作的簡單、等效變化與修飾，皆落入本發(fā)明專利的權(quán)利要求保護范圍。本發(fā)明未 詳盡描述的均為常規(guī)技術(shù)內(nèi)容。
【主權(quán)項】
1. 本發(fā)明涉及厚樸酚以及和厚樸酚衍生物與羧酸類非留體抗炎藥酯化而成的系列化 合物，其化學結(jié)構(gòu)如式（I)所示：O2. -種權(quán)利要求1所述的化合物（I)與羧酸類非留體抗炎藥酯化而成的化合物制備 方法。該方法包括如下步驟：以厚樸酚以及和厚樸酚衍生物在乙酰氯或氯化亞砜溶劑中與 羧酸類非留體抗炎藥在55~80°C反應2~24小時后，用乙酸乙酯萃取2~4次，適量的無 水硫酸鈉干燥20~40分鐘，然后用乙酸乙酯：石油醚=1 : 2進行柱層析，得到目標化合 物。 反應式如下：3. -種權(quán)利要求1所述的化合物（I)與羧酸類非留體抗炎藥酯化而成的化合物的制備 方法。該方法包括如下步驟：將Immol的厚樸酚衍生物與2mmol的羧酸類非甾體抗炎藥置于 圓底燒瓶中，加入30mL二氯甲烷以及催化劑量的DMP (N，N-4-二甲基氨基吡啶）0. 0Immol， 再緩慢滴加含有2~3mmolEDCI (1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽）或 DCC(二環(huán)己基碳二亞胺）的二氯甲烷溶液于室溫（25~30°C )下攪拌反應1~4h，將產(chǎn)物 通過柱層析分離純化。柱層析法分析純化的洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10~1 : 2， 旋干溶劑得到粗產(chǎn)品，用丙酮或乙醇重結(jié)晶，真空干燥得目標產(chǎn)物。 反應式如下：4. 權(quán)利要求1所述化合物作為新一代非留體抗炎藥物先導化合物以及其在抗炎藥物 及功能化妝品等方面的應用。
【文檔編號】C07C229/58GK105884614SQ201510091667
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年2月15日
【發(fā)明人】杜志云, 劉文鋒, 鄭希, 月圓, 張焜, 董宇琴, 張秋炎, 陳遷, 盧宇靖, 王華倩
【申請人】廣東工業(yè)大學