2,5-二取代-3-氨基-1,2,4三唑及其衍生物的制備方法
【專利摘要】通式(1)的2，5?二取代?3?氨基?1，2，4三唑及其衍生物的新制備方法，其中R1的含義為C1?8的烷基(含環(huán)烷基)，芳香環(huán)，雜環(huán)；R2的含義為烷基(含環(huán)烷基)，氫，鹵素，氰基等其它取代基團；R3的含義為烷基(含環(huán)烷基)，氰基，氫，鹵素等其它取代基團。
【專利說明】
2, 5-二取代-3-氨基-1,2, 4三唑及其衍生物的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成領域，特別涉及一種2,5_二取代-3-氨基_1，2,4三唑及其 衍生物的制備方法；
【背景技術】
[0002] 1，2,4三唑類雜環(huán)衍生物在農藥和醫(yī)藥領域具有廣泛的應用，如抗菌、抗微生物、 抗炎和抗癌等，一直是雜環(huán)化學的研究熱點之一。2, 5-二取代-3-氨基-1，2,4三唑及其衍 生物在抗炎和抗癌方面有更突出的效果。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種2, 5-二取代-3-氨基-1，2,4三唑及其衍生物的制備 方法，該方法包括以下工藝步驟：
[0004] 其中
[0005] 札為C1-8的烷基（含環(huán)烷基），芳香環(huán)，雜環(huán)；
[0006] R2為烷基（含環(huán)烷基），氧，鹵素，氛基等其它取代基團；
[0007] R3為烷基（含環(huán)烷基），氧，鹵素，氛基等其它取代基團。
[0008]
[0009] 將化合物1加到二氯亞砜中，回流即可制得化合物2。
[0010]
[0011] S-甲基異硫脲硫酸鹽和化合物2在二氯體系，有機堿的幫助下，在5-KTC反應即 可制得化合物3。
[0012]
[0013] 化合物3和化合物4在DMF中，加熱，控制溫度在80-85°C，即可制得化合物5。
[0014]
[0015] 化合物5和化合物6在二氯甲烷中，在縮合劑的幫助下，即可制得化合物7。
【具體實施方式】
[0016] 下面結合實施例對本發(fā)明作進一步描述：
[0017] 實施例一
[0018]
[0019] 100克鄰甲基苯甲酸加入到300ml二氯亞砜中，加入lml DMF，加熱回流1小時，然 后減壓旋蒸掉過量的二氯亞砜，得到l〇5g化合物8-2。
[0020]
[0021] 30g鄰甲基苯甲酰氯加入到300ml二氯甲烷中，攪拌溶解，備用；27gS_甲基異硫脲 硫酸鹽和33g三乙胺加入到200ml二氯甲烷中，然后用冰水冷卻至1(TC以下，然后滴加酰 氯的二氯甲烷溶液，控制溫度低于l〇°C。滴加完畢后，回到室溫攪拌過夜。反應液倒入到 300ml水中，分出有機相，有機相用100ml稀鹽酸、100ml碳酸氫鈉水溶液、100ml食鹽水各洗 一遍。干燥旋干。得到35g化合物8-3淺棕色固體。
[0022]
[0023] 取化合物8-3 21g，加入80mlDMF，再加入11. 4g環(huán)己基肼，然后加熱到80°C，攪拌 2小時。反應液冷卻致室溫，倒入到300ml水中，用二氯甲烷萃取，有機相干燥旋干。得到 20g化合物8-4淺棕色固體。
[0024]
[0026] 將12. 2g苯甲酸加入到200ml二氯甲烷中，滴加 30g二環(huán)己基碳二亞胺，控制溫 度低于15°C，加完后攪拌15分鐘。然后加入25. 6g 8-4,再加入15g三乙胺。室溫攪拌過 夜。反應液過濾，固體用二氯甲烷洗兩遍，有機相旋干過硅膠柱。得到30g化合物8,白色固 體。MS-ESI(m/z) :3610^+?%? NMR (300MHz，CDC13) δ :7.85-7. 78 (m，2H) ,7.57-7. 50 (m， 4H)，7· 11-7. 09(m，3H)，5· 60(s，1H)，3· 64-3. 60(m，1H)，2· 40(s，3H)，1· 80-1. 74(m，2H)， 1. 34-1. 50(m,3H)
[0027] 實施例二
[0028]
[0029] 100克間甲基苯甲酸加入到300ml二氯亞砜中，加入lml DMF，加熱回流1小時，然 后減壓旋蒸掉過量的二氯亞砜，得到l〇6g化合物9-2。
[0030]
[0031] 30g間甲基苯甲酰氯加入到300ml二氯甲烷中，攪拌溶解，備用.27gS_甲基異硫脲 硫酸鹽和33g三乙胺加入到200ml二氯甲烷中，然后用冰水冷卻致1(TC以下，然后滴加酰 氯的二氯甲烷溶液，控制溫度低于l〇°C。滴加完畢后，回到室溫攪拌過夜。反應液倒入到 300ml水中，分出有機相有機相用100ml稀鹽酸、100ml碳酸氫鈉水溶液、100ml食鹽水各洗 一遍。干燥旋干。得到33g化合物9-3淺棕色固體。
[0032]
[0034] 取化合物9-3 21g，加入80mlDMF，再加入llg環(huán)戊基肼，然后加熱到80°C，攪拌2 小時。反應液冷卻致室溫，倒入到300ml水中，用二氯甲烷萃取，有機相干燥旋干。得到19g 化合物9-4淺棕色固體。
[0035]
[0036] 將20. lg間溴苯甲酸加入到200ml二氯甲烷中，滴加30g二環(huán)己基碳二亞胺，控 制溫度低于15°C，加完后攪拌15分鐘。然后加入25. 6g 9-4,再加入15g三乙胺。室溫 攪拌過夜。反應液過濾，固體用二氯甲烷洗兩遍，有機相旋干過硅膠柱。得到32g化合物 9,白色固體。MS-ESI(m/z) :4250^+?^? NMR(300MHz，CDC13) δ :8.10(s，lH)，7.90(d，J =10Hz，1Η)，7· 71(d，J = 9Hz，1Η)，7· 33-7. 19(m，4H)，7· 00(d，J = 9Hz，1Η)，6· 50(s，1Η)， 3. 70-3. 65 (m，1H)，2. 40 (s，3H)，2. 10-2. 05 (m，2H)，1. 80-1. 74 (m，2H)，1. 45-1. 55 (m，4H)
[0037] 實施例三
[0038]
[0039] 100克間甲基苯甲酸加入到300ml二氯亞砜中，加入lml DMF，加熱回流1小時，然 后減壓旋蒸掉過量的二氯亞砜，得到lllg化合物10-2。
[0042] 31g間氰基苯甲酰氯加入到300ml二氯甲烷中，攪拌溶解，備用.27gS_甲基異硫脲 硫酸鹽和33g三乙胺加入到200ml二氯甲烷中，然后用冰水冷卻致1(TC以下，然后滴加酰 氯的二氯甲烷溶液，控制溫度低于l〇°C。滴加完畢后，回到室溫攪拌過夜。反應液倒入到 300ml水中，分出有機相.有機相用100ml稀鹽酸、100ml碳酸氫鈉水溶液、100ml食鹽水各 洗一遍。干燥旋干。得到30g化合物10-3淺棕色固體。
[0043]
[0044] 取21g化合物9-3,加入80ml DMF，再加入llg環(huán)戊基肼，然后加熱到80°C，攪拌2 小時。反應液冷卻致室溫，倒入到300ml水中，用二氯甲烷萃取，有機相干燥旋干。得到19g 化合物10-4淺棕色固體。
[0045]
[0046] 將20. lg間溴苯甲酸加入到200ml二氯甲烷中，滴加30g二環(huán)己基碳二亞胺，控制 溫度低于15°C，加完后攪拌15分鐘。然后加入25. 6g 10-4,再加入15g三乙胺。室溫攪拌 過夜。反應液過濾，固體用二氯甲烷洗兩遍，有機相旋干過硅膠柱。得到30g化合物10,白色 固體。MS-ESI(m/z) :4360^+?^? NMR(300MHz，CDC13) δ :8.15(s，lH)，7.90(d，J= 10Hz， 1H)，7. 80-7. 75 (m，3H)，7. 49-7. 45 (m，2H)，7. 35-7. 33 (m，1H)，5. 90 (s，1H)，3. 74-3. 71 (m， 1H)，2. 10-2. 05 (m，2H)，1. 80-1. 74 (m，2H)，1. 45-1. 55 (m，4H)
[0047] 實施例四
[0050] 100克鄰氰基苯甲酸加入到300ml二氯亞砜中，加入1ml DMF，加熱回流1小時，然 后減壓旋蒸掉過量的二氯亞砜，得到ll〇g化合物11-2。
[0051]
[0052] 31g鄰氰基苯甲酰氯加入到300ml二氯甲烷中，攪拌溶解，備用；27gS_甲基異硫脲 硫酸鹽和33g三乙胺加入到200ml二氯甲烷中，然后用冰水冷卻致1(TC以下，然后滴加酰 氯的二氯甲烷溶液，控制溫度低于l〇°C。滴加完畢后，回到室溫攪拌過夜。反應液倒入到 300ml水中，分出有機相有機相用100ml稀鹽酸、100ml碳酸氫鈉水溶液、100ml食鹽水各洗 一遍。干燥旋干。得到33g化合物11-3淺棕色固體。
[0053]
[0054] 取21g化合物11-3,加入80ml DMF，再加入llg環(huán)己基肼，然后加熱到80°C，攪拌 2小時。反應液冷卻致室溫，倒入到300ml水中，用二氯甲烷萃取，有機相干燥旋干。得到 18g化合物11-4淺棕色固體。
[0055]
[0056] 將20. lg間溴苯甲酸加入到200ml二氯甲烷中，滴加 30g二環(huán)己基碳二亞胺，控制 溫度低于15°C，加完后攪拌15分鐘。然后加入25. 6g化合物11-4,再加入15g三乙胺。室溫 攪拌過夜。反應液過濾，固體用二氯甲烷洗兩遍，有機相旋干過硅膠柱（PE : EA = 3 : 1~ PE : EA = 2 : 1)。得到 32gll，白色固體。MS-ESI(m/z) ΜδΟΕΜ+ΗΓ;1!! NMR(300MHz，CDC13) δ :8. 10 (s，1H)，7· 90 (d，J = 9Hz，1H)，7· 66-7. 55 (m，4H)，7· 39-7. 32 (m，2H)，5· 90 (s，1H)， 3. 65-3. 62(m，1H)，2. 11-2. 07(m，2H)，1. 81-1. 74(m，2H)，1. 42-1. 50(m，6H)
[0057] 實施例五至十六
[0058] 應用實施例一至四描述的程序和使用適當的起始原料，可以制得如下產物
[0059]
[0060] MS-ESI (m/z) :450[M+H]+/H MMR(300MHz，CDC13) δ :7. 85(d，J = 10Hz，1H)， 7· 65-7. 55(m，4H)，7· 39-7. 35(m，3H)，5· 91 (s，1H)，3· 64-3. 62(m，1H)，2· 11-2. 08(m，2H)， 1. 81-1. 73 (m，2H)，1. 42-1. 51 (m，6H)
[0061]



【主權項】
1. 一種2,5_二取代-3-氨基-1，2,4三唑及其衍生物的制備方法，包括以下工藝步驟： 其中 R1為C1-8的烷基（含環(huán)烷基），芳香環(huán)，雜環(huán)； R2為烷基（含環(huán)烷基），氫*，鹵素，氛基等其它取代基團； Ru為烷基（含環(huán)烷基），氧，鹵素，氛基等其它取代基團；將化合物1加到二氯亞砜中，回流2小時可制得化合物2，S-甲基異硫脲硫酸鹽和化合物2在二氯甲烷，有機堿的幫助下，在5-KTC反應即可制 得3，化合物3和化合物4在DMF中，加熱，控制溫度在80-85 °C，即可制得化合物5，化合物5和化合物6在二氯甲烷中，在縮合劑的幫助下，即可制得化合物7。2. 權利要求1所述2, 5-二取代-3-氨基-1，2,4三唑及其衍生物的制備方法，其特征 在于：所有試劑都做無水處理。3. 權利要求1所述2, 5-二取代-3-氨基-1，2,4三唑及其衍生物的制備方法，其特征 在于：除了第一步，其余反應條件均是在氮氣保護下完成。4. 權利要求1所述2, 5-二取代-3-氨基-1，2,4三唑及其衍生物的制備方法，其特征 在于：第三步反應所用的肼可以是鹽酸鹽形式，但必須加等當量的堿。
【文檔編號】C07D249/14GK105884701SQ201410558100
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年10月21日
【發(fā)明人】吳曉明, 鄭文金, 吳曉杰
【申請人】北京艾萊英醫(yī)藥科技有限公司