一種利格列汀的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利格列汀的制備方法，包括以下步驟：將叔丁氧羰基?利格列汀(g)加入到甲醇水溶液中，然后開始攪拌，在惰性氣氛和加熱回流的狀態(tài)下進行反應，得到利格列汀，其中，反應溫度為25～50℃，反應時間為3～12h，叔丁氧羰基?利格列汀(g)與甲醇水溶液的重量比例為100:(400～550)。本發(fā)明利格列汀的制備方法，是在惰性氣體保護下和甲醇水溶液中進行脫Boc保護基方法，不再需昂貴的三氟乙酸?DCM進行脫Boc保護基反應，僅使用便宜的甲醇?水體系即可，且后處理簡單，而且三氟乙酸?DCM體系的反應，生成雜質(zhì)多，后處理純化過程極為繁瑣。再者，也可以避免使用強酸造成的中間體(g)和列格利汀中的酰胺鍵斷裂等雜質(zhì)。
【專利說明】
一種利格列訂的制備方法
技術(shù)領域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種利格列汀的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前已有數(shù)種D P P - 4抑制劑類藥物獲準用于T 2 D Μ患者的治療。利格列汀 (linaglipt in)是其中的一名新成員。利格列汀是由勃林格殷格翰公司設計合成的一個8-(3-氨基哌啶）-黃嘌呤衍生物(WO 2004018468/CN 1675212)，為活性很強的DPP-4抑制劑 (IC50 = lnmol/L)，具有高選擇性、長效和口服有效的特點，同時具有良好的安全性和耐受 性。
[0003] 2011年5月獲美國FDA批準上市，2011年6月，在歐洲獲準上市。2010年10月，歐洲批 準利格列汀作為胰島素的聯(lián)合治療藥物應用于T2DM患者。2013年4月，利格列汀獲得中國國 家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)頒發(fā)的進口藥品注冊證，獲準在中國上市銷售。
[0004] 1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)_氨基-哌 啶-1-基)_黃嘌呤(即利格列?。?br>[0005；
[0006] 現(xiàn)有利格列汀的合成工藝路線主要分為兩條。其中一條路線如下：
[0007]
[0008] 叔丁氧羰基(Boc)作為氨基的重要保護基團在有機合成中已有廣泛應用。在合成 產(chǎn)品(h)(利格列汀)過程中，脫Boc保護基方法一般是采用純?nèi)宜?TFA)或者它的二氯 甲烷溶液(三氟乙酸與二氯甲烷的比例范圍為1:3~1:1)來實現(xiàn)，這種方法具有反應時間 短、產(chǎn)率高和適用范圍廣等優(yōu)點。但三氟乙酸毒性大，且價格昂貴，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。同 時，由于反應過程中加入大量的三氟乙酸，反應結(jié)束后還需要用相應量的堿中和過量的三 氟乙酸，導致大量廢水產(chǎn)生。另外，該反應中，但是較強的酸性也容易導致敏感基團的分解， 而且三氟乙酸還與利格列汀會成鹽，導致產(chǎn)品雜質(zhì)很多，純化處理麻煩。
[0009] 另一種現(xiàn)有的脫Boc保護基方法為鹽酸法，鹽酸法是用濃鹽酸與有機溶劑(如乙酸 乙酯）以一定的配比（約1:2)配成溶液，然后室溫反應30min左右即可。但由于鹽酸是強酸， 容易導致中間體(g)和列格利汀中的酰胺鍵斷裂。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種利格列汀的制備方法，該方法具有操 作簡單，更為環(huán)保，原料簡單易得，雜質(zhì)少，收率高等特點。
[0011] 本發(fā)明提供了一種利格列汀的制備方法，包括以下步驟：
[0012] 將叔丁氧羰基-利格列汀(g)加入到甲醇水溶液中，然后開始攪拌，在惰性氣氛和 加熱回流的狀態(tài)下進行反應，得到利格列汀，
[0013]其中，反應溫度為25~50°C，反應時間為3~12h，叔丁氧羰基-利格列汀(g)與甲醇 水溶液的重量比例為1 〇〇: (400~550)。
[0014] 反應溫度為30~40 °C，反應時間為4~6h。
[0015] 叔丁氧羰基-利格列汀(g)與甲醇水溶液的重量比例為（100): (420~480)。
[0016] 甲醇水溶液中甲醇與水的體積比為1: (0.5~2)
[0017] 包括還如下步驟:在反應結(jié)束后，室溫下攪拌緩慢降溫，析出固體，過濾得到固體。
[0018] 在過濾得到固體后，還需要進行如下步驟:將過濾得到固體用少量甲醇洗滌，干燥 后得利格列汀，干燥溫度為50~55°C。
[0019] 在干燥后，將利格列汀溶于2~7倍量體積的乙醇中，加熱至回流，待產(chǎn)物完全溶解 后，冷卻至50 °C以下，加入等體積量的甲基叔丁基醚，攪拌冷卻至0~5°C并保溫0.5~2h，抽 濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，于真空下40~70°C干燥，即得提純的利格列汀。
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的具有有益效果：
[0021] (1)本發(fā)明的中間體(c)的合成方法，所得中間體(c)純度高，無須純化，可直接進 行下一步反應，不影響后續(xù)反應產(chǎn)品純度。并解決了加水稀釋后析出的固體過濾困難的問 題。
[0022] 本發(fā)明的中間體(e)的合成方法，解決了反應后產(chǎn)品過濾困難的問題。即在反應完 成后，通過加入〇 . 5倍體積當量的甲醇稀釋反應液后，再進行過濾，而現(xiàn)有技術(shù)未采用加甲 醇稀釋反應液的方法，過濾困難，濾速慢，且含濕量高，導致后續(xù)處理時DMAC不易除去。
[0023] (2)本發(fā)明的中間體(g)的合成方法做了重大改進，相對于中間體(f)使用過量的 中間體(e)，并且碳酸鉀的加入摩爾量相當于中間體(e)的至少三倍，并且在乙腈回流的狀 態(tài)下，這樣聯(lián)合相互作用才實現(xiàn)了中間體(e)與(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)在溫度80~85°C下 反應，同時又能避免脫溴雜質(zhì)的生成。
[0024] 本發(fā)明的中間體(g)的合成方法，切實避免了雜質(zhì)（i)的產(chǎn)生，該脫溴雜質(zhì)（i)在中 間體及產(chǎn)品中均未檢測到。得到的終產(chǎn)品純度至少為99.5以上，基本滿足藥品申報的雜質(zhì) 含量要求。而且在后處理步驟中無需加入大量水稀釋，也不無需加入二氯甲烷和醋酸等用 于提純，可以避免產(chǎn)生大量廢水，利于環(huán)保。另外也解決了該中間體在溶劑中因不易析出而 純化分離困難的問題。
[0025] (3)本發(fā)明的脫Boc保護基方法，是在惰性氣體(如氦氣氮氣)保護下進行，體系密 閉，在壓力或常壓下反應。與現(xiàn)有方法相比，本方法不需昂貴的三氟乙酸-DCM進行反應，僅 使用便宜的甲醇-水體系即可，且后處理簡單，而三氟乙酸-DCM體系的反應，生成雜質(zhì)多，后 處理純化過程極為繁瑣。再者，也可以避免使用強酸造成的中間體(g)和列格利汀中的酰胺 鍵斷裂等雜質(zhì)。
[0026] (4)采用本發(fā)明的合成路線，最終產(chǎn)品的總收率高，最終粗產(chǎn)品經(jīng)簡單的重結(jié)晶， 便可得到制藥學可接受的利格列汀原料藥，無需要其它提純處理。 具體實施例
[0027] 為使本發(fā)明實施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面對本發(fā)明實施例中的 技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例是本發(fā)明一部分實施例，而不是全 部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下 所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。需要說明的是，在不沖突的情況下， 本申請中的實施例及實施例中的特征可以相互任意組合。
[0028] 為能夠更進一步清楚地說明本發(fā)明的技術(shù)方案，下面將通過具體實施例的形式對 本發(fā)明的利格列汀的合成方法進行具體、詳細的描述。
[0029] 本發(fā)明中，wt%為質(zhì)量分數(shù)；
[0030] 反應物(a)為8-溴-3-甲基黃嘌呤，式a表示的化合物；
[0031] 反應物(b)為1-溴-2-丁炔，式b表示的化合物；
[0032]中間體(c)為3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8_溴-黃嘌呤，式c表示的化合物；
[0033]反應物(d)為2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，式d表示的化合物；
[0034] 中間體(e)為1-[ (4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8_溴黃 嘌呤，式e表示的化合物；
[0035] 反應物(f)為(R)-3-Boc-氨基哌啶，式f表示的化合物；
[0036] 中間體(g)為叔丁氧羰基-利格列汀，式g表示的化合物；
[0037] 產(chǎn)品(h)為利格列汀，式h表示的化合物；
[0038]脫溴雜質(zhì)（i)為式i表示的化合物；
[0039] 實施例1
[0040] 制備式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步驟：
[0041] (1)中間體(c)的合成
[0042] 8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)與1 -溴-2-丁炔(b)反應，得到中間體(c)。
[0043]
[0044] 操作步驟：向一個2L三口瓶內(nèi)，加入908g(3.7mol)8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)，574.1g (4.442111〇1州，^二異丙基乙胺(0此4)，591.18(4.445111〇1)1-溴-2-丁炔(13)，丙酮121^。開啟 攪拌，加熱至回流反應，4~6h后反應結(jié)束。反應液冷卻降溫至室溫，抽濾，濾餅用4L甲醇洗 滌，得淡黃色固體，干燥后得1013.7g產(chǎn)品，純度95.7 %，收率105.9 %。
[0045] (2)中間體(e)的合成
[0046] 中間體(c)與2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反應，得到中間體(e)。
[0047]
[0048] 操作步驟：向 10L反應釜內(nèi)加入550g( 1 · 851mol)中間體（c)，463 · 3g(2 · 405mol )2_ 氯甲基-4-甲基喹唑啉((1)，332.68(2.407111〇1)碳酸鉀及6以二甲基乙酰胺，01^〇。攪拌，加 熱至75~95°C反應，7~10h后反應結(jié)束，冷卻降溫至65°C-下，加入3L甲醇攪拌0.5~lh，過 濾，濾餅用1L甲醇洗滌。所得濾餅用2L水打漿，過濾，濾餅用1L水，1L甲醇洗滌，得黃色濾餅， 干燥后得產(chǎn)品724.9g，收率86.4%，純度98.5%。
[0049] (3)中間體(g)的合成
[0050] 中間體(e)與(R)-3-Boc_氨基哌啶(f)反應，得到中間體(g)。
[0051]
[0052]操作步驟：向101^反應釜內(nèi)加入70(^(1.54111〇1)中間體（6)，464.18(2.32111〇1)(1〇- 3-Boc-氨基哌啶(f)，854g(6.18mol)碳酸鉀，乙腈3.5L。開啟攪拌，加熱至回流(微回流），反 應溫度80~85°C，反應28~35h后反應結(jié)束。緩慢加入4.5L 70°C熱水，室溫下攪拌緩慢降 溫，析出固體。過濾。過濾所得固體用8L 65~75°C熱水打漿，緩慢降至室溫后過濾。濾餅用 水洗滌，干燥后的淡黃色固體產(chǎn)品792.7g。收率89.6 %，純度99.6 %。
[0053] (4)利格列汀的合成
[0054] 中間體(g)脫保護后，得終產(chǎn)品利格列汀。
[0055]
[0056] 操作步驟:在5L反應瓶內(nèi)加入792.7g中間體(g)，2.4L甲醇，1.5L水，用氮氣置換三 次后，體系密閉，開啟攪拌，加熱至回流反應。12~18h后反應結(jié)束。降溫至室溫，析出固體。 過濾，濾餅用少量甲醇洗滌，干燥后得產(chǎn)品586.5g。收率92.8%，純度99.6%。
[0057] (5)所得粗品經(jīng)專利US20130123282中實施例23報道的方法重結(jié)晶既得制藥學可 接受的利格列汀原料藥。
[0058]將所得粗品溶于5倍量體積的乙醇中，加熱至回流，待產(chǎn)物完全溶解后，冷卻至50 °C以下，加入等體積量的甲基叔丁基醚，攪拌冷卻至0~5 °C并保溫lh，抽濾，濾餅用甲基叔 丁基醚洗滌，于真空下60 °C干燥即得終產(chǎn)品。
[0059] 或:將所得粗品加入到3L乙醇中，加熱至回流。產(chǎn)物完全溶解后，降溫至50°C以下， 加入3L甲基叔丁基醚，攪拌冷卻至0~5°C，并繼續(xù)保溫攪拌lh析晶。抽濾，濾餅用甲基叔丁 基醚洗滌，于真空下60°C干燥得利格列汀原料藥。
[0060] 實施例2
[0061] 制備式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步驟：
[0062] (1)中間體(c)的合成
[0063] 8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)與1 -溴-2-丁炔(b)反應，得到中間體(c)。
[0064]
[0065] 操作步驟：向一個500mL三口瓶內(nèi)，加入36.75g(0.15mo 1)8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)， 23.268(0.18111〇1州，1二異丙基乙胺（0比八），21.948(0.165111〇1)1-溴-2-丁炔（13)，丙酮 350mL。開啟攪拌，加熱至回流反應，7h后反應結(jié)束。反應液冷卻降溫至室溫，抽濾，濾餅用 100mL甲醇洗滌，得淡黃色固體，干燥后得52.96g產(chǎn)品，純度92.0%，收率118.8%。
[0066] (2)中間體(e)的合成
[0067] 中間體(c)與2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反應，得到中間體(e)。
[0068]
[0069] 操作步驟：向1L反應釜內(nèi)加入29.7g(0.01mol)中間體（c)，25.0g(0.13mol)2-氯甲 基-4-甲基喹唑啉（(1)，16.8 8(0.13111〇1州，1二異丙基乙胺(0比六)及350111以二甲基乙酰胺， DMAC)。攪拌，加熱至75~95°C反應，10h后反應結(jié)束，冷卻降溫至65°C以下，加入180mL甲醇 攪拌0.5~lh，過濾，濾餅用1 OOmL甲醇洗滌。所得濾餅用1 OOmL水打衆(zhòng)，過濾，濾餅用50mL水， 50mL甲醇洗滌，得黃色濾餅，干燥后得產(chǎn)品36.9g，收率81.5 %，純度97.7 %。
[0070] (3)中間體(g)的合成
[0071] 中間體(e)與(R)-3-Boc_氨基哌啶(f)反應，得到中間體(g)。
[0072]
[0073] 操作步驟：向21^反應釜內(nèi)加入10(^(0.22111〇1)中間體（6)，66.38(0.33111〇1)(1〇-3-Boc-氨基哌啶（f)，122g(0.88mol)碳酸鉀，乙腈700mL。開啟攪拌，加熱至回流(微回流），反 應溫度80~85°C，反應34h后反應結(jié)束。緩慢加入800mL 70°C熱水，室溫下攪拌緩慢降溫，析 出固體。過濾。過濾所得固體用1.5L 65~75°C熱水打漿，緩慢降至室溫后過濾。濾餅用水洗 滌，干燥后的淡黃色固體產(chǎn)品108.9g。收率86.3 %，純度99.1 %。
[0074] (4)利格列汀的合成
[0075] 中間體(g)脫保護后，得終產(chǎn)品利格列汀。
[0076]
[0077] 操作步驟:在1L反應瓶內(nèi)加入79.3g中間體(g)，200mL甲醇，200mL水，用氮氣置換 三次后，體系密閉，開啟攪拌，加熱至回流反應。12~18h后反應結(jié)束。降溫至室溫，析出固 體。過濾，濾餅用少量甲醇洗滌，干燥后得產(chǎn)品56.1 g。收率85.7 %，純度98.7 %。
[0078] 實施例3
[0079] 制備式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步驟：
[0080] (1)中間體(C)的合成
[0081 ] 8-溴-3-甲基黃嘌呤(a)與1 -溴-2-丁炔(b)反應，得到中間體(c)。
[0082]
[0083] 操作步驟：向一個500mL三口瓶內(nèi)，加入10g(0.04mol)8-溴-3-甲基黃嘌呤（a)， 6.28(0.048111〇1州，1二異丙基乙胺（0比4)，6.98(0.052111〇1)1-溴-2-丁炔（13)，丙酮12011^。 開啟攪拌，加熱至回流反應，5.5h后反應結(jié)束。反應液冷卻降溫至室溫，抽濾，濾餅用50mL甲 醇洗滌，得淡黃色固體，干燥后得12.9g產(chǎn)品，純度93.6，收率106.3 %。
[0084] (2)中間體(e)的合成
[0085] 中間體(c)與2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反應，得到中間體(e)。
[0086]
[0087]操作步驟：向500mL反應釜內(nèi)加入20 · 8g(0 · 07mol)中間體（c)，16 · 2g(0 · 084mol )2-氯甲基-4-甲基喹唑啉((1)，11.68(0. 084111〇1)碳酸鉀及2001(二甲基乙酰胺，1)獻〇。攪拌，加 熱至84~86 °C反應，16h后反應結(jié)束，冷卻降溫至65 °C-下，加入100mL甲醇攪拌0.5~lh，過 濾，濾餅用30mL甲醇洗滌。所得濾餅用120mL水打漿，過濾，濾餅用120L水，50mL甲醇洗滌，得 黃色濾餅，干燥后得產(chǎn)品24.5g，收率77.2 %，純度98.9 %。
[0088] (3)中間體(g)的合成
[0089] 中間體(e)與(R)-3-Boc_氨基哌啶(f)反應，得到中間體(g)。
[0090] c
s
[0091] 操作步驟：向 10L反應釜內(nèi)加入700g( 1 · 54mol)中間體（e)，464 · lg(2 · 32mol) (R)-3-Boc-氨基哌啶(f)，854g(6.18mol)碳酸鉀，乙腈3.5L。開啟攪拌，加熱至回流(微回流），反 應溫度80~85°C，反應28~35h后反應結(jié)束。緩慢加入4.5L 70°C熱水，室溫下攪拌緩慢降 溫，析出固體。過濾。過濾所得固體用8L 65~75°C熱水打漿，緩慢降至室溫后過濾。濾餅用 水洗滌，干燥后的淡黃色固體產(chǎn)品792.7g。收率89.6 %，純度99.6 %。
[0092] (4)利格列汀的合成
[0093] 中間體(g)脫保護后，得終產(chǎn)品利格列汀。
[0094]
[0095] 操作步驟:在500mL反應瓶內(nèi)加入25.0g中間體(g)，50L甲醇，75L水，用氮氣置換三 次后，體系密閉，開啟攪拌，加熱至回流反應。29h后反應結(jié)束。降溫至室溫，析出固體。過濾， 濾餅用少量甲醇洗滌，干燥后得產(chǎn)品17.9g。收率86.8%，純度98.3%。
[0096] 對比例1
[0097] (1)中間體(c)的合成以DMF做溶劑
[0098] 室溫下，向一個5L三口瓶內(nèi)，加入1000mL的DMF，100g(0 ·408mol)的8-溴-3-甲基黃 嘌呤(a)，62g(0.4797m〇l)的N，N-二異丙基乙胺(DIEA)，攪拌升溫至40°C，至全部溶解。緩慢 滴加81.5g(0.6128mol)的1-溴-2-丁炔(b)，保溫反應7h(HPLC檢測）。反應完成后，緩慢加入 2000mL水至反應混合物，并在室溫下攪拌2h，過濾。濾餅用lOOmL水洗滌。將所得濾餅加 700mL甲醇，于60°C下攪拌lh。降溫至室溫，攪拌lh。過濾并用100mL甲醇洗滌，干燥后得 89 · 3g產(chǎn)品，純度98 · 3 %，收率83 · 7 %。
[0099] (2)中間體(e)的合成使用方法。
[0100] 室溫下，向5L三口瓶內(nèi)加入620mL的DMS0、89 · 3g(0 · 30mol)的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤（(3)、69.58(0.36111〇1)的2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉((1)、0.58四丁基溴 化銨和49.8g(0.36mol)的無水碳酸鉀，攪拌下升溫至83~86°C。保溫反應9h。反應完成后， 將反應混合物冷卻至45~50 °C。向反應混合物緩慢加入530mL甲醇并在45~50 °C攪拌lh。過 濾固體并用180mL的甲醇洗滌，隨后用530mL水打衆(zhòng)。過濾，向濾餅加入620mL的甲醇，升溫至 65°C保溫lh，再冷卻至40~45°C并保溫lh。過濾固體并用180mL甲醇沖洗。干燥后得產(chǎn)品 111 .5g，收率81.8%，純度99.2%。
[0101] (3)中間體(g)的合成采用以DMS0做溶劑
[0102]操作步驟：向5L三口瓶內(nèi)加入 100g(0.2206mol)中間體（e)，66.3g(0.3309mol) (R)-3-Boc-氨基哌啶（〇,61.(^(0.4412111〇1)碳酸鉀，8001^的0130。開啟攪拌，加熱至120 °C，保溫反應10h。反應完成后，將反應混合物冷卻至30~35°C，緩慢加入1600mL水并在室溫 下攪拌lh。過濾。過濾所得固體用200mL水洗滌，干燥后得粗品124.8g，收率98.9 %，純度 91.7%〇
[0103] 向此固體中加入500mL二氯甲烷和35g活性炭，升溫至回流攪拌脫色6h，冷卻到室 溫后過濾，濾餅用200mL二氯甲烷淋洗，濾液旋干，向殘余物中加入二氯甲烷200mL，溶解澄 清后，攪拌下向此體系中滴加400mL異丙醚，30min滴加完畢，室溫攪拌析晶12h，抽濾，濾餅 再用此方法進行重結(jié)晶一次。濾餅50°C鼓風干燥得到100.7g黃色粉末狀固體。該步驟總收 率約79.8%，純度97.8%。
[0104] (4)利格列汀的合成采用三氟乙酸-二氯甲烷體系。
[0105]在室溫下，向1L三口燒瓶中加入500mL的二氯甲烷、100g的叔丁氧羰基-利格列汀 (g)，攪拌至溶清?？販卦?5~30°C下，lh內(nèi)滴加200mL的三氟乙酸。滴加完畢后保溫反應 2.5h〇
[0106] 反應完成后，向一個5L三口瓶內(nèi)加入4L水，并冷卻至5 °C，將反應物緩慢加入水中， 升溫至室溫，攪拌lh。用30%碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)至PH = 8.5~9.0。分層，水層再分別用800mL、 300mL二氯甲烷萃取。合并有機層并用飽和食鹽水洗滌。蒸干溶劑，向殘渣中加入350mL的乙 醇，升溫至70~75°C，攪拌使固體完全溶解并保溫0.5h。然后緩慢降溫至室溫析晶，在室溫 下攪拌4h后，加入350mL的甲基叔丁基醚，冷卻至5°C，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用100mL的甲 基叔丁基醚洗滌。
[0107] 重復上述后處理操作，即將所得固體濕品用500mL二氯甲烷溶解，并加入30%碳酸 氫鈉溶液充分攪拌1 h。分液，水相分別用3 0 OmL、10 OmL二氯甲烷萃取。合并有機層并用飽和 食鹽水洗滌。蒸干溶劑，向殘渣中加入350mL的乙醇，升溫至70~75°C，攪拌使固體完全溶解 并保溫0.5h。然后緩慢降溫至室溫析晶，在室溫下攪拌4h后，加入350mL的甲基叔丁基醚，冷 卻至5°C，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用100mL的甲基叔丁基醚洗滌。室溫下晾干，得58.5g白色 固體，收率70.9%，純度98.7%。
[0108] 對比例2
[0109] 將800mL的DMS0、53 · 2g的（R)3-Boc-氨基哌啶（f) (0 · 27摩爾）、100g的 1-[ (4-甲基-喹唑啉-2基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黃嘌呤中間體(e) (0.22摩爾）、45.8g 的碳酸鉀(0.33摩爾)在20-30°C進料至配備有頂置攪拌器和熱袋的5升圓底燒瓶。將混合物 溫度升高至80-85Γ并且在相同溫度下保持4-5小時。加熱完成之后，將混合物冷卻至30-35 °C，并且緩慢添加1600mL的冷卻DM水并且在25-35°C攪拌60分鐘，有固體析出，經(jīng)過濾后得 淡黃色固體，經(jīng)檢測為未反應的原料，未得到中間體(g)。且反應過程中檢測，未見有中間體 (g)生成。
[0110] 對比例3
[0111] 向2L反應釜內(nèi)加入 100g(0 · 22mol)中間體（e)，66 ·3g(0 · 33mol) (R)-3-Boc-氨基哌 啶（f)，122g(0.88mol)碳酸鉀，700mL DMSO。開啟攪拌，加熱溫度80~85°C，加熱34h后緩慢 加入800mL 70°C熱水，室溫下攪拌緩慢降溫，析出固體，過濾后得淡黃色固體，將檢測確認 為反應原料，未得到中間體(g)。
[0112] 表1最終產(chǎn)品的情況
[0113]
[0114] 注:總收率即四個步驟的總收率；
[0115] 上面描述的內(nèi)容可以單獨地或者以各種方式組合起來實施，而這些變型方式都在 本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
[0116]需要說明的是，在本文中，術(shù)語"包括"、"包含"或者其任何其他變體意在涵蓋非排 他性的包含，從而使得包括一系列要素的物品或者設備不僅包括那些要素，而且還包括沒 有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種物品或者設備所固有的要素。在沒有更多限 制的情況下，由語句"包括……"限定的要素，并不排除在包括所述要素的物品或者設備中 還存在另外的相同要素。
[0117]以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，僅僅參照較佳實施例對本 發(fā)明進行了詳細說明。本領域的普通技術(shù)人員應當理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行修 改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，均應涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求 范圍當中。
【主權(quán)項】
1. 一種利格列汀的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 將叔丁氧羰基-利格列汀(g)加入到甲醇水溶液中，然后開始攪拌，在惰性氣氛和加熱 回流的狀態(tài)下進行反應，得到利格列汀， 其中，反應溫度為25~50°C，反應時間為3~12h，叔丁氧羰基-利格列汀(g)與甲醇水溶 液的重量比例為100 :(400~550)。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，反應溫度為30~40°C，反應時間為4~ 6h〇3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，叔丁氧羰基-利格列汀(g)與甲醇水溶液 的重量比例為（100): (420~480)。4. 如權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于，甲醇水溶液中甲醇與水的體積比為 1:(0.5~2)〇5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括還如下步驟:在反應結(jié)束后，室溫下 攪拌緩慢降溫，析出固體，過濾得到固體。6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，在過濾得到固體后，還需要進行如下步 驟:將過濾得到固體用少量甲醇洗滌，干燥后得利格列汀，干燥溫度為50~55°C。7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，在干燥后，將利格列汀溶于2~7倍量體 積的乙醇中，加熱至回流，待產(chǎn)物完全溶解后，冷卻至50°C以下，加入等體積量的甲基叔丁 基醚，攪拌冷卻至0~5°C并保溫0.5~2h，抽濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，于真空下40~70 °C干燥，即得提純的利格列汀。
【文檔編號】C07D473/04GK105906628SQ201610189178
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年3月28日
【發(fā)明人】崔玉杰, 張麗華, 趙宏偉, 王艷峰, 季麗萍, 盛麗, 王潔婷, 馬征
【申請人】赤峰賽林泰藥業(yè)有限公司